Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Deutschen Dermatologen in Zusammenarbeit mit der GD Gellschaft für Dermopharmazie - Task Force - Licht.Hautkrebs.Prävention
Aktinische Keratose
in der Fassung
vom 8. September 2004
1. Definition, Ätiologie und Epidemiolo
1. Definition, Ätiologie und Epidemiologie
Die aktinische Keratose stellt ein Plattenepithelkarzinom der Epidermis in situ dar [Heaphy & Ackerman 2000, Ackerman 2003]. Es handelt sich um eine auf die Epidermis beschränkte Proliferation transformierter Keratinozyten, die durch eine hohe Mutationsrate u.a. des Tumorsuppressorgens p53 und des Telomerasegens gekennzeichnet sind [Fu & Cockerell 2003, Mittelbronn et al. 1998]. Weiterhin finden sich charakteristische chromosomale Aberrationen, die typischerweise auch in invasiven Plattenepithelkarzinomen der Haut vorkommen [Ashton et al. 2003]. Bei etwa 10 Prozent (6 bis 16 Prozent) aller Patienten mit aktinischen Keratosen und bei etwa 30 Prozent der Patienten mit zusätzlicher Immunsuppression wird im weiteren Verlauf das Auftreten eines invasiven Plattenepithelkarzinoms der Haut beobachtet. Dies bedingt die Indikation für eine Behandlung aktinischer Keratosen [Glogau 2000, Stockfleth et al. 2002a].
Aktinische Keratosen werden ganz überwiegend durch chronische Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung induziert, speziell des Sonnenlichtes (deshalb auch der Begriff "solare Keratose"). Sie finden sich am Körper daher bevorzugt an den "Sonnenterassen", den Lokalisationen mit chronischer UV-Exposition. Die UV-B-Strahlung (Wellenlänge 290 - 320 nm) ist die wichtigste Strahlenqualität für die Induktion aktinischer Keratosen, aber auch UV-A Strahlung (Wellenlänge 320 - 400 nm) insbesondere in Kombination mit Psoralen (PUVA-Therapie) und auch Röntgenstrahlen sowie Radioisotope können aktinische Keratosen auslösen [Fu & Cockerell 2003, Salasche 2000].
UV-Strahlung, und hier insbesondere UV-B, führt zur Bildung von Pyrimidin-Dimeren in Desoxyribonukleinsäure (DNS) und Ribonukleinsäure (RNS). Dies führt zu Mutationen in Keratinozyten und damit zur neoplastischen Transformation. Besonders bedeutsame Mutationen betreffen dabei das Telomerasegen und das Tumorsuppressorgen p53 [Brash et al. 1996].
An der malignen Transformation sind bei aktinischen Keratosen kutane humane Papillomviren (HPV) beteiligt. In aktinischen Keratosen wurde eine Prävalenz von HPV bei Organtransplantierten zwischen 40 bis 90 Prozent vs. 35 bis 85 Prozent bei Immunkompetenten gefunden [Euvrard et al. 2003, Harwood & Proby 2002, Meyer et al. 2003, Pfister et al. 2003, Stockfleth et al. 2004]. Bei den HPV-Typen handelte es sich meist um EV-Typen (Epidermodysplasia verruciformis). Eine tumorigene Wirkung konnte für das virale E6 Protein kutaner HPVs gezeigt werden. Das virale Protein interagiert mit dem pro-apoptotischen Bak-Protein und hemmt somit die Apoptose [Jackson & Storey 2000, Jackson et al. 2000].
Aktinische Keratosen kommen bei hellhäutigen Menschen sehr häufig vor und zeigen in Regionen der Erde mit hoher UV-Einstrahlung eine sehr viel höhere Prävalenz als in Regionen mit mäßiger UV-Belastung. Für Europa wurde eine Studie aus Großbritannien veröffentlicht, die in der erwachsenen Bevölkerung eine Prävalenz aktinischer Keratosen von 15 Prozent bei Männern und von 6 Prozent bei Frauen berichtete [Memon et al. 2000]. Im Alter von über 70 Jahren betrug die Prävalenz aktinischer Keratosen 34 Prozent bei Männern und 18 Prozent bei Frauen. Eine sehr viel höhere Prävalenz wird aus Australien (Queensland) bei der hellhäutigen Bevölkerung berichtet, wo in der Altersgruppe von 30 - 70 Jahren bei 55 Prozent der Männer und bei 37 Prozent der Frauen solare Keratosen gefunden wurden. Die mittlere Zahl der aktinischen Keratosen betrug 15 bei Männern und 7 bei Frauen. In der Nachbeobachtung des Untersuchungskollektivs über einen Zeitraum von 12 Monaten entwickelten 53 Prozent der Männer und 30 Prozent der Frauen neue aktinische Keratosen, im Durchschnitt 22 neue aktinische Keratosen bei Männern und 5 bei Frauen [Frost et al. 2000]. Andere Studien aus Australien und den USA berichteten über niedrigere Prävalenzen aktinischer Keratosen von 11 bis 26 Prozent der erwachsenen Bevölkerung [Salasche 2000].
Die Entwicklung eines - invasiven - Plattenepithelkarzinoms auf der Basis einer aktinischen Keratose ist seit langem bekannt. Exakte Zahlen liegen hierzu aber nur in begrenztem Umfang vor. So wird das Risiko für die einzelnen Läsionen auf ca. 10 Prozent (6 bis 16 Prozent) geschätzt [Glogau 2000, Salasche 2000]. Bei Patienten mit multiplen Läsionen geht man davon aus, dass binnen zehn Jahren in 10 bis 20 Prozent der Patienten mit dem Auftreten eines Plattenepithelkarzinoms zu rechnen ist. Diese Zahlen sind vergleichbar mit denen bei zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) [Bekkers et al. 2004].
Aktinische Keratosen manifestieren sich als raue, schuppende Maculae, Papeln
oder Plaques, die hautfarben bis rötlich oder rötlich-braun imponieren.
Die Größe kann dabei von etwa einem Millimeter bis zu etwa 2 Zentimeter
im Durchmesser reichen. Klinisch werden verschiedenen Subtypen unterschieden,
die auch histologisch unterschiedliche Merkmale zeigen. Unterschieden werden
können der hyperkeratotische, der atrophische, der verruköse, der
Cornu cutaneum-artige und der pigmentierte Typ.
Aktinische Keratosen treten nahezu ausschließlich in UV-exponierten Hautarealen
auf, insbesondere an Kopf und Hals, Dekolleté, Armen, Handrücken,
sowie am Lippenrot (Übergangsepithel), hier als Cheilitis actinica. Aktinische
Keratosen treten oft multipel in größeren Arealen auf wie an der
Stirn oder Dekolleté. Die Tatsache, dass eine gesamte Region in multiplen
Läsionen transformierte Keratinozyten in verschiedenen Graduierungen, einschließlich
subklinischer Läsionen, aufweist, war der Grund, den Begriff Feldkanzerisierung
oder "field cancerisation" einzuführen [Braakhuis et al. 2003,
Slaughter et al. 1953]. In einer Studie, in der mehr als 1.000 Plattenepithelkarzinome
aus sonnengeschädigter Haut histologisch untersucht wurden, zeigte sich
in der Periphere der Plattenepithelkarzinome in fast 100 Prozent der Fälle
histopathologische Veränderungen im Sinne von aktinischen Keratosen [Guenthner
et al. 1999].
In der Histologie sind die frühen Veränderungen durch eine Vermehrung
basaler Keratinozyten ("Crowding"-Phänomen) und den Nachweis
einzelner atypischer Keratinozyten in der basalen Zone gekennzeichnet. Im weiteren
Verlauf beobachtet man atypische Keratinozyten in höheren Epidermislagen
und schließlich findet man eine Beteiligung der gesamten Epidermis (bowenoides
Bild). Dyskeratotische Zellen und Mitosen finden sich häufig. Charakteristisch
ist auch das Vorliegen einer alternierenden Para- und Orthokeratose ("Flaggenzeichen").
Akrosyringium und Akrotrichium sind von dem pathologischen Prozess nicht betroffen.
Die Epidermis zeigt häufig eine unregelmäßige Hyperplasie mit
in das Stratum papillare reichenden Knospen; manchmal findet man eine Atrophie
der Epidermis mit schmalem Stratum corneum oder auch eine Hyperkeratose wie
beim Cornu cutaneum. Eine übermäßige basale Hyperpigmentierung
wird bei der pigmentierten aktinischen Keratose beobachtet. In der oberen Dermis
liegen meist eine ausgeprägte solare Elastose und lymphozytäre Infiltrate
vor. Bei aktinischen Keratosen, assoziiert mit Immunsuppression, kann die solare
Elastose fehlen [Ackerman 2003, Cockerell 2000, Fu & Cockerell 2003].
Die aktinische Keratose kann in der Regel auf Grund des typischen klinischen
Erscheinungsbildes diagnostiziert werden. Wegen des relativ diskreten klinischen
Bildes insbesondere im Anfangsstadium ist jedoch eine breite Differenzialdiagnostik
zu bedenken:
Wichtige Differentialdiagnosen sind nach Häufigkeit in Tabelle 1 aufgelistet.
Die Dermatoskopie (Auflichtmikroskopie) ist eine diagnostische Methode zur Abgrenzung gegenüber dem Basalzellpapillom (Verruca seborrhoica), dem Basalzellkarzinom und pigmentierten Neubildungen. Sie kann in Zweifelsfällen eingesetzt werden.
Eine histopathologische Abklärung ist in Zweifelsfällen erforderlich für die Abgrenzung gegenüber dem Plattenepithelkarzinom, dem Basalzellkarzinom, der Lentigo maligna, der aktinischen Porokeratose und weiteren Entitäten.
Weiterhin ist mittels der Histopathologie eine Einteilung aktinischer Keratosen nach ihrem Schweregrad möglich. Eine Einteilung in Anlehnung an die zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) wurde von amerikanischen Autoren vorgelegt [Fu & Cockerell 2003].
Da die aktinische Keratose ein Carcinoma in situ darstellt und bei 10 Prozent der Patienten in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen kann, ist im Allgemeinen eine Behandlungsindikation gegeben. Bei der Therapieentscheidung spielen insbesondere folgende Faktoren ein Rolle: Bestandsdauer und Verlauf der Erkrankung, Lokalisation und Ausdehnung, Alter und Komorbidität, Leidensdruck und Compliance des Patienten, vorbestehender (Haut-)krebs sowie weitere Risikofaktoren (v.a. Immunsuppression).
Der unter dem Aspekt von Lokalisation, Größe und Zahl gegebenen
Vielfalt der klinischen Manifestation aktinischer Keratosen steht eine Vielzahl
unterschiedlicher anerkannter Behandlungsverfahren gegenüber. Auch bei
Verwendung von Verfahren, die keine histologische Sicherung der Diagnose erlauben,
kann es sinnvoll sein, repräsentative Läsionen zur histologischen
Sicherung zu exzidieren. Bislang sind keine Untersuchungen zu sequentiellen
Therapiemodi vorgenommen worden; es können somit keine Empfehlungen zu
first oder second line Therapie angegeben werden.
Die Therapieverfahren werden im nachfolgenden Text im Einzelnen vorgestellt.
Zunächst die operativen/physikalischen Methoden und im Weiteren pharmakologische
Behandlungsmöglichkeiten.
Die Kryotherapie ist ein häufig eingesetztes physikalisch destruierendes
Behandlungsverfahren [Dinehart 2000, Drake et al. 1995, Zouboulis 1999]. Hierbei
kann sowohl mit dem Kontakt- als auch mit dem Sprayverfahren behandelt werden.
Während bei der Behandlung einzelner Läsionen der einfache Gefrierauftauzyklus
zum Einsatz kommt, ist das Kryopeeling bei ausgedehnten, disseminierten aktinischen
Keratosen zusätzlich zu empfehlen [Chiarello 2000]. Die Kryotherapie ist
bezüglich Häufigkeit, Dauer, Intensität und definitiver Spezifizierung
der Temperatur im Behandlungsgebiet nicht endgültig standardisiert; das
Therapieergebnis hängt von der Erfahrung des Therapeuten ab. Die Kryotherapie
zerstört als unspezifische Technik atypische, aber auch normale epitheliale
Zellen durch Auseinanderreißen und Separation der Epidermis von der Dermis.
Während und nach der Therapie können Schmerz, Rötung, Ödembildung
und Blasenbildung auftreten. Als negative Effekte werden Hypo- und Hyperpigmentierung
sowie seltener Narbenbildung beobachtet.
Obwohl die Kryotherapie zur Behandlung aktinischer Keratosen oft eingesetzt
wird, fehlen größere kontrollierte Studien. Die Ansprechraten reichen
von 75 bis 98 Prozent [Graham 1993 - "Evidenz"ebene 3a, Szeimies et
al. 2000 - "Evidenz"ebene 2b]; die Rezidivraten liegen zwischen 1.2
bis 12 Prozent innerhalb eines 1-Jahres-Nachbeobachtungszeitraums [Chiarello
2000 - "Evidenz"ebene 3a, Lubritz et al. 1982 - "Evidenz"ebene
3b].
4.3 Kürettage mit oder ohne Elektrodesikkation
Ein weiteres häufig eingesetztes Verfahren ist die mechanische Abtragung der Hautveränderungen mit der (Ring-)Kürette oder dem scharfen Löffel. Die Kürettage kann mit einer Elektro-Desikkation kombiniert werden. Die Kürettage setzt in der Regel eine örtliche Betäubung voraus. Bei Elektro-Desikkation kann es wie auch bei der Kryotherapie zur Narbenbildung kommen. Die Kürettage eignet sich bei allen klinischen Manifestationsformen der aktinischen Keratose, wird aber insbesondere bei ausgeprägt hyperkeratotischen Veränderungen erwogen, des Weiteren nach Biopsie und bei Versagen anderer Behandlungsmodalitäten [Emmett & Broadbent 1987 - "Evidenz"ebene 3b, Breuninger et al. 2000 - "Evidenz"ebene 3a, Fu & Cockerell 2003, Suchniak et al. 1997 - "Evidenz"ebene 3b].
Die Exzision wird vor allem dann gewählt, wenn eine histopathologische
Aufarbeitung des Präparates zum Ausschluss invasiven Wachstums erfolgen
soll.
Für die operative Versorgung von aktinischen Keratosen bietet sich die
Exzision an. Insbesondere bei multiplen Läsionen und reduziertem Allgemeinzustand
kann die oberflächliche Shave-Exzision erwogen werden [Breuninger et al.
2000 - "Evidenz"ebene 3a]. Das Präparat kann auch bei der Shave-Exzision
histopathologisch befundet werden und somit ist die Vollständigkeit der
Entfernung beurteilbar.
4.5 Lasertherapie
Ablative Lasersysteme wie CO2 oder Erbium-YAG sind indiziert bei Einzelläsionen, Laser-Peeling im swift-mode für die Behandlung von multiplen aktinischen Keratosen (Feldkanzerisierung) ist allerdings auch möglich. Mögliche unerwünschte Wirkungen der Laserbehandlung können kurzzeitige Schmerzen, lokale Entzündungen, Pigmentveränderungen und Narbenbildung (oft als Konsequenz einer örtlichen Infektion) auf. Ein vollständiges Entfernen der aktinischen Keratosen ist in 90 bis 100 Prozent der Fälle dokumentiert, Rezidivraten liegen bei etwa 10 bis 15 Prozent für Einzelläsionen 3 bis 6 Monate nach Behandlung [Wollina et al. 2001 - "Evidenz"ebene 3b, Yu et al. 2003].
4.6 Röntgen-Weichstrahltherapie
Die Röntgentherapie ist nur in gut begründeten Ausnahmefällen indiziert, da bei dieser Methode bereits aktinisch geschädigte Haut zusätzlich ionisierenden Strahlen mit kanzerogenem Potential ausgesetzt wird. Bei sehr alten Patienten mit großen aktinischen Keratosen, die weder operativ noch durch andere therapeutische Maßnahmen beherrscht werden können, kann die Röntgen-Weichstrahltherapie als Behandlungsoption erwogen werden. Dennoch sind akute und chronische Strahlenschäden zu bedenken. Mögliche Therapien mit Oberflächenapplikator und 30 kV Röhrenspannung können beispielsweise sein: 30 Gy Gesamtdosis mit 4 Gy Einzeldosis 2 oder 3x pro Woche [Griep et al. 1995 - "Evidenz"ebene 3b, Panizzon 1992].
Das chemische Peeling ist ein gewebsdestruierende Methode, bei der kaustisch
wirksame Agenzien wie Trichloressigsäure, hochprozentige Alpha-Hydroxy-Säuren,
Phenol und Zinkchlorid eingesetzt werden. Bei keiner der genannten Substanzen
handelt es sich um ein für diese Indikation zugelassenes Arzneimittel.
Das chemische Peeling kann eine therapeutische Alternative bei ausgedehnten
aktinischen Keratosen im Gesichtsbereich sowie teilweise bei Patienten mit geringer
Compliance sein [Witheiler 1997 - "Evidenz"ebene 2c]. Die Wirksamkeit
chemischer Peeling-Verfahren ist abhängig vom applizierten Medikament und
wird mit einer Reduktion der aktinischen Keratosen von etwa 75 Prozent angegeben,
Rezidivraten differieren von 25 bis 30 Prozent innerhalb eines Jahres nach Therapie.
Bekannte Nebenwirkungen bestehen in Schmerzen, Entzündungsreaktion und
selten Narbenbildung [Lawrence et al. 1995 - "Evidenz"ebene 2c, Otley
& Roenigk 1996, Stone 1998 - "Evidenz"ebene 3b].
4.8 Photodynamische Therapie
Die topische photodynamische Therapie (PDT) basiert auf einer selektiven Destruktion
von epidermal und dermal gelegenen Hauttumorzellen (Tiefenwirkung 3-4 mm) durch
die Anwendung einer photosensibilisierenden Substanz sowie der Anwendung von
Licht bei Anwesenheit von Sauerstoff. Tumorzellen akkumulieren aufgrund eines
erhöhten Metabolismus vermehrt photosensibilisierende Stoffe bzw. deren
Vorläufersubstrate. Bei Bestrahlung mit hochenergetischem Licht im sichtbaren
Bereich wie z.B. durch LEDs (light emitting diodes) im roten Spektralbereich
oder Farbstoff-Laser entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die zu Zerstörung
von Kohlenstoff-Doppelbindungen führen und damit den Untergang von Tumorzellen
einleiten. Die am häufigsten eingesetzten photosensibilisierenden Substanzen
sind Vorläufer von Protoporphyrin IX 5-Aminolävulinsäure (ALA)
und Derivate wie das neu entwickelte lipophile Methyl-5-amino-4-oxopentanoat
(MAOP). Für Europa hat die European Medical Evaluation Agency (EMEA) die
Substanz MAOP in Kombination mit einer geeigneten Lichtquelle für die Indikation
aktinische Keratose zugelassen. Die klinischen Daten zeigen eine komplette Abheilung
mit MAOP-PDT bei 70 bis 78 Prozent nach einer einzigen Anwendung und 90 Prozent
nach einer zweiten weiteren Behandlung eine Woche später. Bei entsprechender
Nachkontrolle erscheint heute eine einmalige Anwendung in den meisten Fällen
ausreichend zu sein. Negative Effekte der PDT sind lokaler Schmerz bei der Bestrahlung,
das Risiko der Photosensitivität sowie die Zeitverzögerung zwischen
Auftragen der Creme und Behandlung. Im Vergleich zur Kryotherapie wurde die
photodynamische Therapie bezüglich des kosmetischen Ergebnisses sowohl
von den Patienten als auch den behandelnden Ärzten als signifikant besser
bewertet [Morton et al. 2002; Pariser et al. 2003 - "Evidenz"ebene
2b, Schmook & Stockfleth 2003, Szeimies et al. 2000 - "Evidenz"ebene
2b, Szeimies et al. 2002 - "Evidenz"ebene 2b].
4.9 Pharmakotherapie
4.9.1 Diclofenac-Hyaluronsäure
Diclofenac ist ein Arylsäurederivat, das sowohl Cyclooxygenase (COX)1 wie
auch COX2 hemmt. Untersuchungen zur Pathogenese epithelialer, maligner Tumoren
einschließlich der Haut, zeigten, dass die induzierbare COX2 durch Förderung
der Proliferation und Neoangiogenese sowie Hemmung der Apoptose die Karzinogenese
fördern kann [Jung et al. 2003]. So ließ sich sowohl nach UV-Lichtexposition
in normaler Haut als auch in Basalzellkarzinomen eine verstärkte COX2-Expression
nachweisen [An et al. 2002; Athar et al. 2001; Tripp et al. 2003]. Transgene
Mäuse mit einer verstärkt exprimierten COX2 hatten eine erhöhte
Hautkarzinomrate als der entsprechende Wildtypstamm deren Bildung wiederum mit
COX2-Hemmern unterdrückt wurden [Müller-Decker et al. 2002]. Zur topischen
Anwendung bei aktinischen Keratosen steht Diclofenac als 3 prozentiges Gel mit
2,5 Prozent Hyaluronsäure zur Verfügung [Tutrone et al. 2003], welches
in Europa und den USA zur Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen ist. Die
Bedeutung der Hyaluronsäure in diesem Präparat ist nicht endgültig
geklärt. Die Hyaluronsäure führt vermutlich zu einer adäquaten
Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Diclofenac am Wirkort [Moore et al. 1995].
Die Anwendung erfolgt zweimal täglich über bis zu 90 Tage. In einer
doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Multizenterstudie mit Patienten
mit fünf oder mehr aktinischen Keratosen lag die Ansprechrate in der Verumgruppe
nach Applikationsende bei 79 Prozent der Patienten versus 45 Prozent in der
Placebogruppe; eine vollständige Abheilung erfolgte bei 50 Prozent der
Verum-behandelten Patienten und bei 20 Prozent in der Kontrollgruppe (p<0,001)
[Rivers et al. 2002 - "Evidenz"ebene 2b]. Vergleichbare kontrollierte
Studien zeigten ähnliche Wirksamkeit [Gebauer et al. 2003 - "Evidenz"ebene
2b; Wolf et al. 2001 - "Evidenz"ebene 2b]. Als unerwünschte Wirkungen
von 3 prozentigem Diclofenac-Gel mit 2,5 Prozent Hyaluronsäure sind lokale
Irritationen (Pruritus, Rötung, trockene Haut, Hyp- und Paraesthesie, Typ
IV-Sensibilsierungen) bekannt.
5-Fluorouracil (5-FU) ist ein Pyrimidinanalogon, welches die Synthese der Pyrimidinnukleotide bei der Synthese der DNS hemmt [Heidelberger et al. 1957, 1963]. Die Wirkung von 5-FU beruht auf einer Interferenz mit der Synthese von DNS wie RNS über die Hemmung der Thymidylsynthetase [Merk & Bickers 1992]. Der Einsatz einer 5-prozentigen 5-FU-Salbe bei aktinischen Keratosen ist seit vielen Jahren etabliert [Eaglstein et al. 1970, Epstein et al. 1977, Goette et al. 1977, Lawrence et al. 1995 - "Evidenz"ebene 2c, Simmonds 1976 - "Evidenz"ebene 3b]. Weitere Studien zeigten, dass eine 0,5 prozentige Zubereitung von 5-FU zur topischen Anwendung zu vergleichbaren Ergebnissen führt wie die 5 prozentigen Präparate [Jorizzo et al. 2002 - "Evidenz"ebene 3a, Levy et al. 2001 - "Evidenz"ebene 3b, Loven et al. 2002 - "Evidenz"ebene 2c]. Gegenwärtig jedoch ist in Deutschland nur die 5 prozentige Zubereitung zur topischen Anwendung verfügbar.
5-FU wird zweimal täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen, typischerweise über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen. Allerdings führt 5-FU häufig zu Hautentzündungen mit Erythemen, Trockenheit, Juckreiz, Brennen und Schmerzen sowie Erosion, gegebenenfalls Ulzeration. Die unerwünschten Reaktionen korrelieren mit der Auspägung der aktinischen Schädigung. Eine zweimal tägliche Applikation von 5-prozentiger 5-FU-Creme führte bei Patienten mit multiplen aktinischen Keratosen zu einer Verminderung der mittleren Zahl an Läsionen. Eine vollständige Beseitigung von aktinischen Keratosen war in 43 Prozent der Fälle zu verzeichnen [Jorizzo et al. 2002 - "Evidenz"ebene 3a]. Die Abheilungsrate liegt bei etwa 50 Prozent und Rezidive treten in bis zu 55 Prozent nach der Anwendung bei aktinischen Keratosen auf [Gupta 2002, Lawrence et al. 1995 - "Evidenz"ebene 2c, Levy et al. 2001 - "Evidenz"ebene 3b].
Bei ca. 5 bis 10 Prozent der Bevölkerung besteht ein Polymorphismus der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, was bei einzelnen Patienten eine Defizienz dieses Enzyms zur Folge hat und in seltenen Fällen bei großflächiger topischer Anwendung von 5-FU zu lebensgefährlichen Komplikationen wie z.B. toxische Agranulozytose führen kann [Johnson et al. 1999].
Das synthetisch hergestellte Imidazoquinolin Imiquimod [1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo{4,5-c]chinolin-4-amin] ist ein spezifischer TLR-7-Agonist und gehört zu der neuen Klasse der Immune Response Modifier (IRM) [Hemmi et al. 2000]. Imiquimod bewirkt nach Rezeptorbindung eine Induktion von Zytokinen (IFN-alpha, Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha), die vor allem die zelluläre Immunität (Th1) steigern und dadurch antivirale und antitumorale Eigenschaft besitzen [Miller et al. 1999; Testerman et al. 1995].
In neuerer Zeit wird 5-prozentige Imiquimod-Creme zur Therapie von aktinischen Keratosen eingesetzt. Bei 22 Patienten mit multiplen aktinischen Keratosen wurde das Präparat gegen Placebo im Halbseitenversuch geprüft. Die Anwendung erfolgte zunächst dreimal wöchentlich über acht Wochen beziehungsweise bis zum völligen Verschwinden der Erscheinungen. In der Verumgruppe fand sich ein Rückgang in der mittleren Zahl der Läsionen pro Patient (p<0,005) [Persaud et al. 2002 - "Evidenz"ebene 2b]. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 25 von insgesamt 36 Patienten mit histologisch nachgewiesenen aktinischen Keratosen mit Imiquimod in zum Teil abnehmenden Dosierungen zwischen dreimal wöchentlich und einmal wöchentlich behandelt. Bei 84 Prozent der Imiquimod-behandelten Patienten (21 von 25), jedoch bei keinem der 11 Placebo-behandelten konnte ein vollständiges Abheilen der aktinischen Keratosen erreicht werden. Die Rezidivrate nach 12 Monaten lag bei ca. 10 Prozent [Stockfleth et al. 2002b - "Evidenz"ebene 2b]. Salasche et al. untersuchten ein modifiziertes Anwendungsregime bei Patienten mit aktinischen Keratosen im Gesicht und am Kapillitium. Hierbei wurden 25 Patienten dreimal pro Woche mit Imiquimod für zunächst 4 Wochen und anschließender Beobachtungszeit von nochmals 4 Wochen behandelt. Dieser 8-wöchige Zyklus wurde bei weiterbestehenden aktinischen Keratosen maximal zweimal wiederholt, somit höchstens 24 Wochen. Unter dieser Therapie heilten 27 der insgesamt 33 untersuchten aktinischen Keratosen bei den Patienten ab (82 Prozent). Etwa die Hälfte (15/33) der Läsionen war bereits nach dem ersten 8 Wochen dauernden Zyklus abgeheilt [Salasche et al 2002 - "Evidenz"ebene 2b]. Lebwohl et al. zeigten bei 436 Patienten mit aktinischen Keratosen in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, dass es unter der Anwendung von Imiquimod 2x pro Woche über insgesamt 16 Wochen in 45.1 Prozent zu einem vollständigen Abheilen (versus 3.2 Prozent in der Placebogruppe) und in 59.1 Prozent zu einem partiellen Abheilen der einzeln betrachteten aktinischen Keratosen (versus 11.8 Prozent in der Placebogruppe) kam [Lebwohl et al. 2004 - "Evidenz"ebene 2b]. Diese Studie war Grundlage für die Zulassung in den USA durch die FDA (food and drug administration). Im Rahmen der induzierten Immunreaktion kann es durch Imiquimod im Wesentlichen zu folgenden unerwünschten Wirkungen kommen:
Rötung, Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Erosion, Krustenbildung. Beschrieben sind auch systemische Nebenwirkungen wie Gelenk-, Muskel-, Kopfschmerzen und selten Fieber. Bei Patienten mit vielen aktinischen Keratosen sind durchaus starke Ausprägungen der genannten Nebenwirkungen im Sinne einer stärkeren Immuninduktion bekannt.
Retinaldehyd ist ein natürliches Derivat von Vitamin A und hat ähnliche Effekte wie Retinsäuren [Sass et al. 1996]. Topisches Retinaldehyd besitzt neben dem Ausgleich der UV-induzierten epidermalen Vitamin A-Defizienz antioxidative Effekte [Sachsenberg-Studer 1999, Sorg et al. 2001] und senkt die Anzahl von "Sonnenbrand-Zellen". Moriarty et al. zeigten in einer placebokontrollierten randomisierten Studie, dass systemisches Etretinat aktinische Keratosen um etwa 85 Prozent reduzieren kann [Moriarty et al. 1982 - "Evidenz"ebene 2b]. Sander et al. behandelten 27 Patienten mit multiplen, disseminierten aktinischen Keratosen mit 2-mal täglich 5-Fluorouracil parallel mit systemisch 20 mg Isotretinoin(unabhängig vom Körpergewicht) über im Mittel 21 Tage. Bei allen Patienten kam es zur Reduktion der aktinischen Keratosen, eine komplette Abheilung zeigte sich bei fast 82 Prozent. Als lokale Nebenwirkungen wurden ausgeprägte Erytheme, Erosionen sowie Brennen und Schmerzen dokumentiert [Sander et al. 1997 - "Evidenz"ebene 2b]. Andere Publikationen zeigen, dass topisch appliziertes Retinaldehyd nur einen geringen Einfluss auf die Abheilung von aktinischen Keratosen hat und wenig prophylaktische Effekte auf die Entwicklung von aktinischen Keratosen bzw. keine Wirkung auf zugrunde liegende neoplastische Prozesse besitzt [Campanelli & Naldi 2002 - "Evidenz"ebene 3a, Humphreys et al. 1996 - "Evidenz"ebene 3a, Smit et al. 2004 - "Evidenz"ebene 3b]. Bei Organtransplantatempfängern mit multiplen oder rezidivierenden Hauttumoren kann die Anwendung von systemischen Retinoiden (z.B. low-dose Acitretin) für Monate bis Jahre morbostatische Effekte auf die aktinischen Keratosen, aber auch auf andere nicht-melanozytäre Hauttumoren haben [Shuttleworth et al. 1988 - "Evidenz"ebene 3b]. Voraussetzung hierfür ist natürlich, dass die Retinoide gut toleriert werden (Leberfunktion, Sicca-Symptomatik), wenn möglich sollte die immunsuppressive Therapie niedrig dosiert werden [DiGiovanna 2001, McNamara et al. 2002 - "Evidenz"ebene 3b].
Als weiteres topisch zu applizierendes Retinoid führte Adapalen in einer
prospektiven randomisierten, kontrollierten, Untersucher-verblindeten Parallelgruppen-Studie
mit 90 Patienten zu einer Aufhellung, aber nicht zur Abheilung der aktinischen
Keratosen [Kang et al. 2003 - "Evidenz"ebene 3a]. Retinoide werden
für die Indikation aktinische Keratose außerhalb des zugelassenen
Indikationsbereiches angewendet.
5. Prävention
Die aktinische Keratose als prä-invasives Plattenepithelkarzinom kann bei der primären und sekundären Prävention von Hautkrebs nicht isoliert betrachtet und behandelt werden. Interventionsprogramme zur Prävention von Hautkrebs haben das Ziel, die Gesamtheit von Hauttumoren (v.a. malignes Melanom, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom) und ihre Risikofaktoren so zu beeinflussen, dass eine Verminderung der Morbidität und Mortalität erreicht wird. Damit lassen sich auch die momentan extrem hohen ökonomischen Belastungen durch Hautkrebs reduzieren.
Bei der primären Prävention von Hautkrebs geht es vor allem um eine gezielte Aufklärung über den vernünftigen Umgang mit solarer und künstlicher UV-Strahlung, um das Auftreten von Hautkrebs und seinen bekannten prä-invasiven Läsionen, wie der aktinischen Keratose beim Plattenepithelkarzinom zu verhindern [Armstrong & Kricker 2001, Thompson et al. 1993]. Diese Aufklärung und Information müssen während des ganzen Lebens erfolgen werden und in einem Lebensphasenprogramm stetig an die Bedürfnisse und das Verhalten unterschiedlicher Altersgruppen angepasst werden. Zu solchen Unterrichtungen gehören UV-Schutzprogramme (insbesondere die Anwendung von UV-Filter-haltigen Lichtschutzmitteln), Anweisungen zur Selbstuntersuchung und regelmäßige Arztbesuche (v.a. bei immunsupprimierten Patienten).
6. Definition der "Evidenz"ebenen
Bezüglich der Bewertung veröffentlichter Therapiestudien orientiert sich die vorliegende Leitlinie an den von Sackett vorgeschlagenen Kriterien (Sackett et al. 2000). Die höchste "Evidenz"ebene 1a spiegelt systematische Übersichten (Metaanalysen) von randomisierten, kontrollierten Studien hoher Homogenität wider. "Evidenz"ebene 1b bezeichnet individuelle von randomisierte, kontrollierte Studien mit engem Konfidenzintervall und "Evidenz"ebene 1c randomisierte, kontrollierte Studien, in denen eine Krankheit durch ein Medikament eradiziert wird bzw. eine Krankheit, an der zuvor alle Patienten verstarben, jetzt von einigen Betroffenen überlebt wird. Die "Evidenz"ebene 2a betrifft systematische Übersichten hoher Homogenität von Kohortenstudien, die "Evidenz"ebene 2b individuelle Kohortenstudien, einschließlich randomisierter, kontrollierter Studien geringerer Qualität (kurze Nachbeobachtungszeiten, große Konfidenzintervalle). Unter der "Evidenz"ebene 2c werden Studien zusammengefasst, bei denen statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der zu vergleichenden Therapien zutage treten. Systematische Übersichten von Fall-Kontroll-Studien mit hoher Homogenität werden als "Evidenz"ebene 3a erfasst; eine individuelle Fall-Kontroll-Studie zählt zur "Evidenz"ebene 3b. Fallserien sowie Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien schlechter Qualität werden der "Evidenz"ebene 4 zugerechnet; Expertenmeinungen bezeichnen die unterste "Evidenz"ebene 5.
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Verfahren zur Konsensbildung:
Das Manuskript wurde im Auftrag der Kommission Qualitätssicherung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Deutschen Dermatologen in Zusammenarbeit mit der Gesellschaft für Dermopharmazie - Task Force Licht-Hautkrebs-Prävention - erstellt. Die Abstimmung erfolgte insbesondere in 2 Konsensuskonferenzen, die am 16.01.2004 und 08.09.2004 in Berlin abgehalten wurden. Die Arbeit wurde koordiniert von Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin, unter Mitwirkung von Dr. med. Tobias Schmook, Berlin.
Autorengremium:
Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin
Dr. med. Tobias Schmook, Berlin
Prof. Dr. med. Thomas Diepgen, Heidelberg
Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tübingen
Prof. Dr. med. Harald Gollnick, Magdeburg
Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Kiel
Prof. Dr. med. Helmut Kerl, Graz
Prof. Dr. med. Hans Christian Korting, München
Prof. Dr. med. Hans Merk, Aachen
Dr. med. Claus Oster-Schmidt, Altenkirchen
Dr. med. Martin Schlaeger, Oldenburg
Prof. Dr. med. Wolfram Sterry, Berlin
Prof. Dr. med. Christos Zouboulis, Berlin
Beteiligte Fachgesellschaften:
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO)
Gesellschaft für Dermopharmazie (GD)
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP)
Erstellungsdatum:
16. Januar / 08. September 2004
Letzte Überarbeitung:
Nächste Überprüfung geplant:
08. September 2007
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