GD - Online | V. Kolb-Bachofen: Stickoxid als neues therapeutisches Prinzips | |||||||||||||||||||
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Prof.
Dr. Victoria Kolb-Bachofen Institut für Immunbiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Relativ hohe Konzentrationen von Stickstoff-Monoxid (NO) können
auch in der Haut lokal gebildet werden als Folge von entzündlichen Situationen
(1, 2), bei denen durch Zytokine die de novo Expression der induzierbaren NO-Synthese
(iNOS) ausgelöst wird. Diese hohe NO-Synthese benötigt die Aminosäure
L-Arginin und wurde als Verstärker der Gewebezerstörung angesehen, aber
neuere Untersuchungen zeigen, dass diese Sicht zu einfach war. Tatsächlich
gehen von diesem kleinen radikalischen Molekül wichtige Regulatorfunktionen
aus. Neueste Publikationen belegen, dass dem iNOS-synthetisierten NO eine wichtige
Funktion in der Hautphysiologie zukommt. So hatten wir bereits früher zeigen
können, dass die iNOS-Expression eine normale Antwort auf UV-Bestrahlung
der menschlichen Haut ist (3), und das Fehlen dieser Antwort zur richtigen Zeit
einen Krankheitsmarker bei Patienten mit cutanem Lupus darstellt. Auch fanden
wir, dass Kultur von primären humanen Keratinozyten in Gegenwart eines NO-donors
das Wachstum reguliert. Bei niedrigen Konzentrationen wird das Wachstum beschleunigt
und bei höheren Konzentrationsen die Differenzierung induziert (4). Wir können
auch zeigen, dass die endogene iNOS-Aktivität in diesen Zellen ebenfalls
eine Differenzierung auslöst, eine Antwort, die aber essentiell von der vorhandenen
Arginase-1-Aktivität abhängt. Untersuchungen an Hautbiopsien von Psoriasis-Patienten
bestätigen, dass in vivo in den Läsionen die iNOS nicht ausreichend
aktiv ist, in Korrelation zur gefundenen Arginase Überexpression (5). Des
Weiteren konnten wir auch demonstrieren, dass eine iNOS-vermittelte NO-Synthese,
aber auch exogen zugeführtes NO, zu einem vollständigen Schutz vor apoptotischem
Zelltod durch UVA-Bestrahlung führt. Dieser potente Schutz läuft über
zwei unterschiedliche Wege. NO verhindert die UVA-induzierte Lipid-Peroxidation
und trägt so zur Aufrechterhaltung der Membranintegrität bei (6). Zusätzlich
finden wir auch eine enge Korrelation mit einer NO-vermittelten Verstärkung
des anti-apoptotisch wirkenden Proteins Bcl-2 (7). Dieser NO-vermittelte Schutz
vor UV-induziertem Zelltod ist abhängig von der Verfügbarkeit der Aminosäure
L-Arginin, die das Enzymsubstrat für die NO-Synthese darstellt (8). Eine
kleine Versuchserie an 6 gesunden Probanden hat gezeigt, dass eine topisch applizierte
NO enthaltende Creme während der UV-Bestrahlung das Erythem reduziert und
gleichzeitig die Hautpigmentierung etwas verstärkt. Graphik zur iNOS-Induktion und –Enzymaktivität
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