Klinische Bewertung von Dermatika im nationalen und europäischen Zulassungsverfahren

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn

In den letzten Jahren wurde basierend auf der vor fast 40 Jahren erarbeiteten EWG-Direktive 65/65 ein umfangreiches Netzwerk von Regularien zur Bewertung von Arzneimitteln im europäischen Zulassungsverfahren entwickelt. Nationale Zulassungen nach dem deutschen Arzneimittelgesetz (AMG), welches die Vorgaben der Direktive 65/65 in nationales Recht umsetzte, werden mehr und mehr zur Seltenheit.

Zentrales europäisches Zulassungsverfahren

Innovative oder gentechnologisch hergestellte Wirkstoffe in neuen Arzneimitteln werden grundsätzlich nach einem zentral durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) begleiteten Zulassungsverfahren in allen EU-Staaten geprüft. Vom EU-Arzneimittelausschuss (CPMP) werden dabei zwei federführende Länder als Rapporteur und Co-Rapporteur bestimmt. Diese legen in Bewertungsberichten ein Urteil über die vorgelegte Dokumentation vor.

Nationale Zulassungsverfahren

Die große Masse von Arzneimitteln, die nicht als innovativ angesehen werden, werden nach dem jeweiligen nationalen Recht - welches jedoch in jedem EU-Land auf der o.g. Direktive basiert - beurteilt, zugelassen oder abgelehnt. Die notwendigen Kriterien für Deutschland sind im AMG - quasi im Umkehrschluss - im § 25 als Ablehnungsgrund definiert. Hauptprüfkriterium ist hierbei letztlich eine nachgewiesene positive Nutzen-Risiko-Relation als wichtigster Punkt im vorbeugenden Gesundheitsschutz. Jedes andere Kriterium ist nachrangig.

Europäisches Verfahren der gegenseitigen Anerkennung

Solche nationale Zulassungen – auch sämtliche bereits früher erfolgten – sind nun die Basis möglicher weiterer Zulassungen in sämtlichen EU-Ländern. In diesem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) dient eine nationale Zulassung als Ausgangsprodukt für dieses Verfahren. Dieses Land fungiert dabei als Reference-Member-State (RMS). Der RMS-Staat hat einen Bewertungsbericht ähnlich dem Bericht des Rapporteurs beim zentralen Verfahren entsprechend der (einst oder gerade erst) erfolgten nationalen Zulassung zu erstellen. Das Verfahren folgt formal gewissen Modulen (CTD) in einem engen Zeitfenster. Die beteiligten Länder (Concerned Member States: CMS) können (aber müssen nicht) den Anforderungen des Bewertungsberichtes folgen. Den Abschluss bildet dann eine jeweilige "nationale Zulassung" dieses Produktes oder eine Versagung in einigen oder allen EU-Ländern. Bei allen europäischen Verfahren ist neben dem vorbeugenden Gesundheitsschutz ("kein Risiko für die Volksgesundheit") der Abbau von Handelsbeschränkungen innerhalb der EU ein weiteres Hauptkriterium.

Die klinische Bewertung von dermatologischen Topika

Hautkrankheiten sind von Arzt und Patienten gut sicht- und kontrollierbar. Effekte positiver und negativer Art sind vom Vehikel und vom Wirkstoff bei Externaanwendung zu erwarten und sind oft nicht voneinander zu trennen. Dosierung und Dauer der Anwendung unterliegen häufig mehr den Lebensgewohnheiten des Patienten als einer streng vorgegebenen Anwendungsweise wie z. B. bei einer Tabletteneinnahme. Die therapeutische Alternative einer hier zu bevorzugenden systemischen Therapie sind aus Compliance-Gründen jedoch oft enge Grenzen gesetzt.

Zur Wirksamkeit von Topika

Somit ist für eine rationale Dermatotherapie nicht allein die Nutzen-Risiko-Bewertung von Interesse, sondern auch Fragen nach der Wirksamkeit einer topischen Zubereitung mit Wirkstoffen, die zwar ein ausgeprägtes Wirkungsprofil haben, aber trotzdem möglicherweise keine Wirkung entfalten.
Eher selten ist die Wirkung eindeutig bestimmbar und "nur" von Konzentration, Vehikel und Hauterkrankung abhängig, wie bei den Glucokortikoiden. Die hier notwendigen und sinnvollen Prüfrichtlinien für eine klinische Prüfung dieser großen topischen Arzneimittelgruppe regeln innerhalb der EU seit Jahrzehnten die Studiengrundlagen einer klinischen Prüfung.

Zur Wechselwirkung von Wirkstoff, Vehikel und erkrankter Haut

Die ausgeprägten Spezifika von Topika bedingen häufig in vielen Bereichen einer klinischen Arzneimittelbeurteilung andere oder den Spezifika angepasste Vorgehensweisen. So muss die Beeinflussung der Hornschicht durch die Hilfsstoffe der jeweiligen Vehikel ebenso in die Beurteilung eingehen wie mögliche Stellgrößen der perkutanen Resorption der Wirkstoffe. Diese kann in Abhängigkeit vom Vehikel, vom Hautoberflächenzustand oder der Größe der Hautoberfläche höchst unterschiedlich sein.

Daten zur klinischen Prüfung

Bei den klinischen Prüfungen können dann davon abhängig neue Fragen zu den zu wählenden Kontrollgruppen entstehen. Dies gilt verstärkt bei fixen Kombinationen sowie bei Prüfungen zum Äquivalenznachweis. Die Anforderungen für eine Zulassung von Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen sind zwar relativ niedrig, doch gilt dies in der Regel nicht für lokal anzuwendende und lokal wirkende Dermatika. Hier wurden die o.g. Überlegungen zur Andersartigkeit solcher Produkte in einer entsprechenden europäischen Richtlinie zusammengefasst.
Solchen Regelungswerken ist auch zu entnehmen, dass üblicherweise ein Äquivalenznachweis zwischen Innovatorprodukt und Generikum nur über eine vergleichende klinische Prüfung entsprechend der hier diskutierten Kriterien gelingen wird.

Prof. Dr. med. Achim Zesch

Foto: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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