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Transfer von dendritischen
Zellen zum Lymphknoten Prof.
Dr. med. Heinfried H. Radeke, Pharmazentrum Frankfurt, Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe-Universität, Frankfurt am Main Die
Haut stellt eine der wesentlichen Barrieren gegen Angriffe von Pathogenen dar
und vereinigt eine Reihe von Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems, um
diese Aufgabe zu erfüllen. Als Epidermisspezifische Subpopulation der dendritischen
Zellen ist die Langerhanszelle (LZ) gekennzeichnet durch eine lokale Regeneration,
spezifische Marker und eine typische Immunfunktion. Anders als myeloide dendritische
Zellen (mDZ) in der Dermis sind die LC in der Epidermis positiv für Langerin,
S-100, Fascin, CD1a und regenerieren sich lokal (1). Durch eine entzündliche
Aktivierung werden die LC in der Keratinozytenschicht mobilisiert und verlassen
die Epidermis. Sie migrieren aktiv durch das dermale Kollagennetzwerk und treten
geführt durch ihre Chemokinrezeptoren, u.a. CCR7 und seine Liganden CCL19
und -21, in kleine drainierende Lymphbahnen über. Nur unter diesen inflammatorischen
Bedingungen erfolgt eine Auffüllung des epidermalen Kompartments mit LC Vorläuferzellen
aus dem Blut. Der Einwanderungs- und Differenzierungsprozess der LC ist abhängig
von CCR2, CCR4/10, CCR6 und TGFß. Durch die Antigenaufnahme
und –prozessierung, dirigiert durch das Pathogen aber auch durch Faktoren
entzündlich-aktivierter, lokaler Zellen, durchläuft die LC ein Differenzierungsprogramm,
die Reifung. Reife LC werden positiv für CD80, -83, -86, MHC-Klasse II, DC-LAMP,
CCR7, und regulieren andererseits CCR6, Fc-gamma- und Antigenaufnahmerezeptoren
herunter, schalten also von der Antigenaufnahme zur –präsentation um.
Nicht nur aus pharmakologischer Sicht ist es interessant, dass z.B. Lipidmediatoren,
wie PGE2 oder PGD2, und auch Medikamente mit Wirkung auf ABC-Transporter einen
starken Einfluss auf die LC Differenzierung haben.
Das Ergebnis der Pathogen-induzierten
Reaktion kann eine allergische, Th2 Reaktion (Atopien), eine DTH-ähnliche
Th1 Reaktion (Psoriasis, Kontaktdermatitis)(2) oder eine anerge, bzw. aktive tolerogene
Reaktion sein (3,4). Als ein Beispiel für die richtungsgebenden Faktoren
aktivieren PAMPs („pathogen associated molecular pattern“) die „pattern
recognition“ Rezeptoren, z.B. die TLRs (Toll-ähnliche Rezeptoren) 4
oder 9, und führen zu stark proinflammatorischen Profilen mit erhöhter
IL12p70 oder IL-23 Freisetzung (5), während TLR2 PAMPs, z.B. Bestandteile
grampositiver Bakterien zu einer Th2 Reaktion führen können. Im Einklang
hiermit zeigen eigene Untersuchungen, dass bei einer durch GM-CSF /LPS /IFN-gamma
induzierten Reifung PGE2 die Freisetzung von IL-12p40 erhöht, während
PGD2 die Expression von IL12p40 vermindert. Aktuelle Experimente in unserem Labor
konzentrieren sich auf den relativen Beitrag von Prostaglandinen und verschiedenen
TLR-Liganden auf die Expression der Proteinuntereinheiten der IL-12 Zytokinfamilie
(IL-12p35, p40, IL-23p19, IL-27 (EBI3 und p28)). Darüber hinaus, zusammen
mit B. Kleuser (Inst. Pharmazie, FU Berlin), konnten wir zeigen, dass das Lysophospholipid,
Sphingosin-1-Phosphat (S1P), für seine migratorische Wirkung auf unreife
LC überraschend einen überlappenden S1P-Rezeptor-abhängigen, TGFß-Rezeptortransaktivierenden
und Smad-abhängigen Signalweg benutzt (6). Dies könnte bedeuten, dass
S1P freigesetzt aus Mastzellen und Thrombozyten und in hoher Konzentration im
Blut mit HDL transportiert zu einer Th2/tolerogenen Differenzierung von LC beiträgt.
Zurück zu den wandernden, antigenbeladenen LC: Diese gereiften und hochaktiven
Zellen erreichen 6-8 Stunden nach dem Eindringen des Pathogens den regionalen
Lymphknoten (LN). Obwohl das lösliche Antigen schon nach 30 min über
drainierende Lymphbahnen den LN erreicht, wird ein effektives ‚priming’
von naïven T-Lymphozyten mit differenzierender Wirkung nur durch die aus
dem Gewebe kommenden, stark aktivierten LC induziert. Naïve T-Zellen, die
auf solche antigenbeladenen LC treffen, halten deutlich länger Kontakt als
residente LN-DC, wobei in spätestens 48 Std. das vollständige antigenspezifische
Repertoire der TCR durchlaufen ist (7). Am Ende führt auch der anfangs beschriebene,
gewebespezifische Reifungsprozess der LC dazu, dass die aktivierte und differenzierte
T-Zelle ausgestattet mit CLA, CCR4, CCR6, etc. präferenziell zur Haut zurückwandern
wird (8). Auf diesem Hintergrund, der kontinuierlich voranschreitenden Aufklärung
der Details dieses Prozesses, wurden und werden weiter neue pharmakologische „targets”
identifiziert. Die rasch voranschreitende Entwicklung von Modulatoren dieser immunologischen
Abläufe wirkt sich nicht nur im Bereich der Dermatologie, sondern auch bei
der Entwicklung neuer Impfprotokolle, sowie in der Antikörper- und zellbasierten
Antitumortherapie aus. (*
unterstützt durch die DFG Ra 525/7-3 und die Dr.-Hans-Schleussner-Stiftung) Literatur
1. Merad M, Manz MG,
Karsunky H et al.: Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state
conditions. Nat Immunol 3:1135-1141, 2002 2. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG:
Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and "Type
1" inflammatory gene expression. Trends Immunol 25:295-305, 2004 3. Geissmann
F, Dieu-Nosjean MC, Dezutter C et al.: Accumulation of immature Langerhans cells
in human lymph nodes draining chronically inflamed skin. J Exp Med 196:417-430,
2002 4. Kapsenberg ML: Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization.
Nat Rev Immunol 3:984-993, 2003 5. Kopp T, Lenz P, Bello-Fernandez C et al.:
IL-23 production by cosecretion of endogenous p19 and transgenic p40 in keratin
14/p40 transgenic mice: evidence for enhanced cutaneous immunity. J Immunol 170:5438-5444,
2003 6. Radeke HH, von Wenckstern H., Stoidtner K et al.: Overlapping signaling
pathways of sphingosine 1-phosphate and TGF-ß in the murine Langerhans cell
line XS52. J Immunol-in revision, 2004 7. Mempel TR, Henrickson SE, von Andrian
UH: T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct
phases. Nature 427:154-159, 2004 8. Dudda JC, Simon JC, Martin S: Dendritic
cell immunization route determines CD8+ T cell trafficking to inflamed skin: role
for tissue microenvironment and dendritic cells in establishment of T cell-homing
subsets. J Immunol 172:857-863, 2004 nach oben
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