Abstracts 2000
Coenzym Q10 – Bedeutung für Oxidationsschutz und Energiestoffwechsel der Haut
Dr. med. Frank Rippke, Beiersdorf AG, Hamburg
Die Haut ist als äußere Barriere des Körpers einer Vielzahl von Umwelteinflüssen (UV-Strahlung, Ozon, Zigarettenrauch etc.) ausgesetzt, die freie Radikale erzeugen. Dieser oxidative Stress ist an der Auslösung pathologischer Prozesse wie lichtinduzierter Hautalterung und der Entstehung von Hautkrebs beteiligt. Antioxidative Schutzmechanismen in der Haut sind daher unentbehrlich, um dieses Organ vor freien Radikalen zu schützen. Coenzym Q10 (Ubiquinon) und seine reduzierte Form, Ubiquinol, wirken an der inneren mitochondrialen Membran als Antioxidantien und Elektronenüberträger (1). Coenzym Q10 ist in beträchtlichen Mengen auch im endoplasmatischen Retikulum, im Golgi-Apparat, in Lysosomen, Peroxisomen und Plasmamembranen vorhanden. Ubiquinol ist in der Lage, oxidiertes Vitamin E zu reduzieren und nachweislich dasjenige Antioxidans, welches nach oxidativem Stress als erstes in der Haut verbraucht wird (2). Im Zuge der Organalterung nehmen die endogenen Spiegel von Coenzym Q10 deutlich ab.
Topisch appliziertes Coenzym Q10 ist in der Lage, die Bildung freier Radikale in vitro an kultivierten humanen Keratinozyten und in vivo, gemessen mittels einer neuartigen Chemilumineszenz-Methode, zu vermindern (1). Durch Langzeitanwendung einer handelsüblichen Coenzym Q10 enthaltenden Creme kann die Faltentiefe der Gesichtshaut als Ausdruck vorzeitiger, lichtinduzierter Hautalterung deutlich reduziert werden (3). Die Ergebnisse dieser biophysikalischen und klinischen Studien belegen die Bedeutung Coenzym Q10-haltiger Formulierungen für die Prävention der exogenen Hautalterung und die pflegende Behandlung insbesondere der chronisch exponierten Gesichtshaut.
Literatur
Computer Aided Drug Design in Dermatology
Dr. Etienne Thoreau, Galderma Research & Development, Sophia Antipolis cedex Valbonne, Frankreich
Receptors belonging to the Nuclear Hormone Receptor superfamily (NHRs) represent an important percentage of the molecular targets involved in dermatology: drugs acting upon Retinoic Acid Receptors (RARs, RXRs), Vitamin D Receptor, and Steroid Hormone Receptors i.e. glucocorticoids (GR) are well established therapeutic agents for diverse dermatological diseases like Psoriasis, Acne or Atopic Eczema to only cite the most important ones. Moreover, other NHRs are expressed in the skin where they play a role in skin cell proliferation and differentiation and thus represent potential targets for new approaches to therapies for skin disorders.
These receptors are muitidomain molecular switches, which are conformationally activated by hormone binding in their Ligand Binding Domain (LBD). Their DNA Binding Domain (DBD) is responsible for anchoring the receptors in the promoter region of target genes on specific DNA sequences. They transduce the hormonal signal by activating or repressing the transcription of genes through interaction with coactivator or corepressor proteins and other components of the transcriptional machinery.
In recent years, the 3D crystal structures of the DBD and the LBD of several NHRs have been obtained by X-ray diffraction. More importantly, the 3D structures of different LBDs have been solved under different conformations, complexed with different kinds of ligands: agonists, selective agonists, antagonists and partial agonists. These molecular snapshots shed light on the structural characteristics underlying the selectivity of dermatological drugs and the conformational changes responsible for their biological activity.
Molecular modelling and structure-based drug design can help to provide more selective and powerful ligands.
Dermatologische Rezepturen für spezielle und individuelle Fälle – Die Normalität in Klinik und Praxis?
Prof. Dr. med. Max Gloor, Hautklinik am Städtischen Klinikum, Karlsruhe
Die Therapie mit Fertigarzneimitteln ist in der Dermatotherapie die Regel. Argumente dafür sind die geprüfte galenische Qualität, der mit Ausnahme mancher Altzulassungen erfolgte Wirkungsnachweis und der definierte Preis. Eine breite Anwendung ist bei der standardisierten Magistralrezeptur z. B. mit NRF-Rezepturen vertretbar. Der wichtigste Vorteil gegenüber der Therapie mit Fertigarzneimitteln ist die genaue Kenntnis der verwendeten Grundlage. Dies erleichtert ein Rezeptieren, das die Grundlageneinwirkungen hinreichend berücksichtigt.
Die individuelle Rezeptur ist eine Therapie für den Ausnahmefall. Wenn sie sich nicht an Empfehlungen orientiert, ist das Risiko einer schlechten Qualität relativ groß. Ausserdem können sich unkalkulierbare Unwirtschaftlichkeiten ergeben. Wenn sich der Arzt jedoch bei der individuellen Rezeptur an Empfehlungen hält oder eigene Rezepturen bzgl. Haltbarkeit und galenischer Stabilität überprüft hat, kann die individuelle Rezeptur sehr bedeutsame Möglichkeiten der Therapie eröffnen. Erläutert wird dies am Beispiel der Neurodermitis, bei der sehr spezielle Anforderungen an die Grundlage zu stellen sind. Diese soll eine W/O-Emulsion sein, die möglichst viel Wasser, Moisturizer in geeigneter Zusammensetzung, Nachtkerzensamenöl oder eine vergleichbare Zubereitung und ein Antiseptikum enthält. Ausserdem soll die Rezeptur von Liquor carbonis detergens und Bituminosulfonaten möglich sein, da diese helfen, Dermatokortikosteroide in der Therapie einzusparen, was nicht nur medizinisch sinnvoll ist, sondern auch den Wünschen der meisten Patienten entgegenkommt.
Aus den gleichen Gründen
sind Kombinationen derartiger Wirkstoffe mit Dermatokortikosteroiden sinnvoll,
die sich ebenfalls nur in der individuellen Magistralrezeptur verwirklichen lassen.
Auch andere Gründe machen die individuelle Magistralrezeptur zu einem unentbehrbaren
Bestandteil der Dermatotherapie, z. B. spezielle Anforderungen der hypoallergenen
Therapie oder die Anwendung von Wirkstoffen, die weder in Fertigarzneimitteln
noch in der standardisierten Rezeptur zur Verfügung stehen (z.B. Capsaicin oder
Menthol).
Gezielte follikuläre Keratolyse als kosmetisches Wirkprinzip
Dr. med. Frank Rippke, Beiersdorf AG, Hamburg
Die Hyperkeratose der Talgdrüsenfollikel spielt in der Pathogenese der Acne vulgaris insbesondere bei leichteren Formen (Acne comedonica) eine entscheidende Rolle. Auf dem Boden der zumeist bestehenden Seborrhoe kommt es zur Bildung von Komedonen als Primäreffloreszenz der Erkrankung mit den sekundären Folgen der bakteriellen Besiedlung und Entzündungsreaktion. Keratolytisch wirksame Externa wie Tretinoin spielen daher in diesem Stadium der Erkrankung eine wichtige Rolle für die Behandlung, sind jedoch durch typische irritative Begleiterscheinungen gekennzeichnet. Insbesondere im frühen Erwachsenenalter, in dem aktuellen Untersuchungen zufolge 11 Prozent der weiblichen Bevölkerung unter Akne leiden (1), sind milde und gleichzeitig komedolytisch wirksame Pflegepräparate für die langfristige Stabilisierung des Hautbildes von Vorteil.
Durch die Formulierung von Milchsäure in einer speziellen galenischen Grundlage, die mit Hilfe von Phospholipiden den keratolytischen Wirkstoff optimal an die Talgdrüsenfollikel abgibt, wurde einer solchen erwünschten Kombination von Wirksamkeits- und Verträglichkeitsaspekten Rechnung getragen. Als Bestandteil der hauteigenen natürlichen Feuchthaltefaktoren besitzt Milchsäure im Gegensatz zu anderen Keratolytika auch eine hautbefeuchtende Wirkung, die insbesondere bei der therapiebegleitenden Hautpflege in Kombination mit sebosuppressiven Präparaten zum Tragen kommt.
In einer klinischen Studie an 90 Probanden mit Acne comedonica und Acne papulo-pustulosa konnte für ein handelsübliches Pflegesystem mit 2% Milchsäure auf Basis der o.g. Grundlage nach dreimonatiger Behandlung eine Reduktion der Komedonenzahl um 56 %, verbunden mit einer Zunahme der Lebensqualität um 46 %, gezeigt werden (2). Die Analyse von mittels Cyanoacrylat gewonnenen Follikelbiopsien vor, während und nach der Behandlung ergab eine Zunahme des relativen Milchsäuregehaltes um 60 bis 70 %. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Hautreizungen wurden nicht beobachtet. Die als Follicle Targeting System bezeichnete galenische Darreichungsform ermöglicht damit eine klinisch wirksame Pflegebehandlung leichter Akneformen ohne die sonst typischen Hautirritationen.
Literatur
Gerbstoffe im Apothekenberatungsgespräch
Dr. Joachim Kresken, lrmgardis-Apotheke, Viersen
Gerbstoffhaftige Dermatika können aus verschiedenen Gründen Anlass für ein Beratungsgespräch in der Apotheke sein. Wenn sie auf ärztliche Verordnung abgegeben werden, sollte der Abgebende den Patienten auf die richtige Anwendung hinweisen und so die Compliance in die vom Arzt veranlasste Therapie fördern. Außerdem können die Präparate, da sie nicht verschreibungspflichtig sind, auch auf direkten Kundenwunsch oder auf Empfehlung der Apotheke abgegeben werden. In diesen Fällen muss abgewogen werden, ob eine Selbstbehandlung ohne ärztliche Diagnose wirklich angezeigt ist.
Externa auf der Basis synthetischer Gerbstoffe bieten grundsätzlich gute Voraussetzungen für die Selbstmedikation. Sie besitzen ein breites Indikationsspektrum, sind im allgemeinen gut verträglich und zeichnen sich durch eine hohe Patientenakzeptanz aus. Ausserdem liegen sie in verschiedenen Grundlagen vor und ermöglichen von daher eine stadiengerechte Behandlung in Abhängigkeit von der Körperlokalisation. Für die Empfehlungspraxis in der Apotheke kommt deshalb neben der Wirkstoffauswahl auch der Auswahl eines adäquaten Vehikels eine hohe Bedeutung zu.
Für die Behandlung chronischer Ekzeme, die mit einer trockenen Haut einhergehen, empfehlen sich gerbstoffhaltige O/W-Cremes mit hohem Fettanteil. Umgekehrt sollten bei akuten oder nässenden Ekzemen Grundlagen mit hohem Wasseranteil empfohlen werden (z. B. O/W-Cremes mit 70 % Wasser, O/W-Lotionen oder Hydrogele). Lotionen haben bei grossflächige Anwendung den Vorteil der leichteren Verteilbarkeit, während Hydrogele einen zusätzlichen Kühleffekt entfalten. Letzteres wirkt sich z. B. bei Insektenstichen oder Sonnenbrand günstig aus. Gerbstoffhaltige Puder wirken feuchtigkeitsbindend und können bei starker Schweißbildung, insbesondere im Hautfaltenbereich, empfohlen werden. Schliesslich stehen Pulver zur Herstellung von Umschlägen sowie von Teil- und Vollbädern zur Verfügung, die ihr Haupteinsatzgebiet bei akuten Entzündungen im Anal- oder Genitalbereich haben.
Neben den Gerbstoffpräparaten
stehen der Apotheke für ihre Empfehlungspraxis nur wenige andere Ekzemtherapeutika
zur Verfügung. Hydrocortisonacetat ist nur in Konzentrationen von bis 0,25 % nicht
rezeptpflichtig, und Bufexamac steht wegen seiner kontaktsensibilisierenden Eigenschaften
in der Kritik. Aus diesen Gründen ist zu erwarten, dass die gerbstoffhaltigen
Externa für die Behandlung leichterer Hautentzündungen eine zunehmende Bedeutung
in der Selbstmedikation erfahren werden.
Grundprinzipien, der Dermatika-Zulassung in Europa
Prof. Dr. med. Achim Zesch, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Berlin
Dermatika unterliegen wie alle Arzneimittel dem deutschen Arzneimittelgesetz (AMG 76) bzw. den EU?Regularien (Directive EEC 65/65). Bevor sie in den deutschen oder europäischen Markt eingeführt werden dürfen, müssen ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit vom Hersteller belegt worden sein. Hierbei ist zu beachten, dass jede Arzneimittelanwendung am Menschen einer Nutzen?Risiko?Abwägung zu unterziehen ist. Die externe Dermatotherapie ist in dieser Hinsicht in einer günstigen Ausgangssituation, wobei zu berücksichtigen ist, dass auch die Vehikel eine direkte (z.B. Kühleffekt) oder indirekte Wirkung (z.B. Beeinflussung der Wirkstoffpenetration) haben können. Entsprechendes gilt für die Verträglichkeit, die primär vom irritativ-toxischen und kontaktallergischen Potential, aber auch von potentiellen phototoxischen oder photoallergischen Eigenschaften der jeweiligen Wirk? und Hilfsstoffe bestimmt wird.
Nach experimentellen, klinisch?experimentellen und klinischen Pilotstudien wird die eigentliche klinische Prüfung durchgeführt. Die festgelegten Prüfplankriterien definieren gleichzeitig die Feinstruktur späterer klinischer Prüfungen z. B. von neuen Externa. Da grundsätzlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit objektiv zu belegen sind, sollte bei der klinischen Prüfung auch auf unerwünschte Neben? und Wechselwirkungen geachtet werden.
Bei der klinischen Prüfung von externen Dermatika sind weitere spezielle Anforderungen und Überlegungen zu beachten. Bei möglicher perkutaner Resorption müssen systemische Nebenwirkungen, insbesondere bei Kindern, in Betracht gezogen werden. Auch gelten für bestimmte Externa besondere Prüfbedingungen: So wurden z.B. in einer EU?Richtlinie die Prüfindikationen für Glukokortikoid?Externa festgelegt. Wird für ein neues Glukokortikoid der Anspruch erhoben, nebenwirkungsärmer als andere Glukokortikoide der gleichen Wirkstärke zu sein, ist dies durch entsprechende Vergleichsuntersuchungen zu belegen. Die lokale Verträglichkeit der Grundlage muss auch am wirkstofffreien Vehikel überprüft werden, um auszuschließen, dass mögliche Unverträglichkeiten durch den Wirkstoff überdeckt werden.
Nach den Rahmenbedingungen der EU ist Arzneimitteln, von denen schwere Schäden für die Volksgesundheit ausgehen können, die Zulassung zu verweigern Da dies jedoch für viele Dermatika praktisch nie der Fall ist, wird ihnen seitens der Zulassungsbehörden in der Regel die Vermarktungserlaubnis erteilt, sofern die klinische Wirksamkeit und eine gute klinische Verträglichkeit belegt sind.
Hautreinigungsmittel zur Entfernung starker Verschmutzungen: Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit
A. Klotz, Forschung und Entwicklung des Geschäftsbereichs Hautschutz, Stockhausen GmbH & Co. KG, Krefeld
Durch beruflich bedingten Umgang mit potentiell hautreizenden Stoffen können kumulativ-toxische Kontaktekzeme ausgelöst werden. Betroffen sind vorwiegend die Hände, da sie in besonderem Maße äußeren Belastungen ausgesetzt sind. Häufiger Kontakt mit irritativen Arbeitsstoffen, aber auch klimatische Einflüsse und die Belastungen mit Reinigungsmitteln führen infolge der Entfettung und Austrocknung der Hornschicht zu einer Schädigung der Hautbarriere. Erhebliche soziale Probleme können bei den Einzelnen resultieren und hohe Kosten für Versicherer, Arbeitgeber und Arbeitnehmer verursachen. Im Vordergrund steht daher die Durchführung von geeigneten Hautschutzmaßnahmen.
Vom Hautschutz nicht zu trennen ist die Hautreinigung. Für Personen mit erhöhter Schmutzbelastung ist eine besonders schonende Reinigung, die schnell und gründlich vor sich gehen muss, erforderlich. Die hierfür angebotenen Reinigungsmittel enthalten in der Regel Reibemittel, Tenside, Parfümöl, Konservierungsmittel, rezepturbedingte Stabilisatoren und für besonders hartnäckige Verschmutzungen organische Lösemittel.
Um die Sicherheit dieser Produkte zu gewährleisten, sind sie sinnvollen Tests zu unterziehen. Die Testauswahl muss sich am Produkt, seinen Inhaltsstoffen und seiner Anwendung orientieren. Die Basis bilden Praxisbeobachtungen, kontrollierte Waschtests, humanexperimentelle Verträglichkeitsuntersuchungen unter Einbeziehung apparativer Messtechniken, mikrobiologische Tests, Sicherheitsbewertungen der Inhaltsstoffe und ökotoxikologische Aspekte. Aber auch Lackkompatibilitätstests in der Automobilindustrie sind wichtige Entscheidungskriterien.
Das Beispiel eines lösemittelfreien, kommerziell erhältlichen Handreinigers für hartnäckige Verschmutzungen zeigt, dass durch einen hohen Naturölanteil ebenso wie durch die Auswahl milder Reibemittel-, Tensid-, Parfümöl- und Konservierungsmittelkomponenten die Hautreinigung unter Praxisbedingungen schonend und ohne Gefahr von Hautirritationen vor sich geht. In einer dermatologischen Untersuchung (1), die die Messung hautphysiologischer Parameter einbezog, konnte gezeigt werden, dass die Forderung nach hautverträglichen Reinigungsmitteln erfüllt wurde. Der Trend geht also zu Produkten, die bei guter Reinigungswirkung immer hautverträglicher werden. Dies betrifft nicht nur den Einsatz milder Naturöl-/Tensidkombinationen als Ersatz für Lösemittel, sondern auch den Verzicht auf Reibemittel. Reibemittelfreie Handreiniger zur Entfernung starker Verschmutzungen (z. B. durch Fette, Öle, Ruß, Graphit) sind aus dermatologischer Sicht besonders empfehlenswert (2). Vom Anwender wird jedoch manchmal das fehlende Kratz- und Reibegefühl als nachteilig empfunden.
Literatur
Kinetik und Dynamik von Econazol in Liposomen-Gel und -Creme: Untersuchungen ex vivo
Dr. med. Martin Schaller, Dermatologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München 1
Ziel der Untersuchungen war es, pharmakokinetische und -dynamische Auswirkungen zweier zugelassener econazolhaltiger Externa (Liposomen-Gel-Creme) in einem und Hautkandidosemodell licht- und elektronenmikroskopisch zu vergleichen.
Als Substrat diente ein kürzlich etabliertes Kandidosemodell auf der Basis von rekonstruierter humaner Epidermis. Eine Einmalbehandlung mit je 100 ml Econazolliposomen-Gel bzw. Econazolnitrat-Creme erfolgte sowohl an nicht infizierte Epidermis als auch 24 Stunden nach Infektion des Kandidosemodells (Inokula 107 und 108 Candida albicans-Hefezellen). Die Auswertung wurde nach einer Inkubationszeit von 48 Stunden durchgeführt.
Nach Behandlung der nicht infizierten Epidermis zeigten sich nur bei der Econazol-Creme ausgeprägtere Desquamationserscheinungen der lebenden Epidermis (Dyskeratose, Vakuolen). Die candidaspezifischen Veränderungen der Epidermis waren nach Behandlung mit dem Liposomen-Gel deutlich reduziert, während unter Einfluss des cremehaltigen Externums stärker ausgeprägte Schädigungsmuster mit Invasion von Candida albicans in die Hornschicht auffällig waren. Morphologische Alterationen der Hefen waren nach Therapie mit dem Liposomen-Gel, welches im Gegensatz zur Creme eine starke Affinität zu Candida albicans zeigte, ausgeprägter. Intrazellulär zeigten sich nach Behandlung mit Econazol-Liposomen deutlich größere Mengen des Wirkstoffs innerhalb der Pilzzellen. Ultrastrukturell gelang der Nachweis von intakten Liposomen in den Interzellularräumen des oberen Stratum corneums, was eine effektivere Behandlung von Candida albicans auch innerhalb des Hornschicht ermöglichen könnte.
Zusammenfassend fanden sich deutliche Hinweise auf eine Überlegenheit des Econazolliposomen-Gels gegenüber der Creme bei der Therapie der kutanen Kandidose.
1 unter Mitarbeit von U. Patzak, H. Preidel und H. C. Korting
Lokaltherapie mit Diphenylcyclopropenon (DCP) – Rückblick auf Probleme, Maßnahmen und Empfehlungen bei einer noch nicht etablierten Behandlung
Prof. Dr. med. Rudolf Happle, Dermatologische Klinik, Philipps-Universität Marburg
Diphenylcyclopropenon (Kurzbezeichnung: Diphencyprone, DCP) besitzt keine Zulassung als Arzneistoff, sondern hat den Status eines sensibilisierenden Gefahrstoffs. DCP wird zur topischen Immuntherapie der Alopecia areata, insbesondere der schwerwiegenden Formen einschliesslich Alopecia areata totalis, angewandt. Gegenüber den zahlreichen anderen Behandlungsansätzen, die bei Alopecia areata empfohlen werden, hat die DCP-Therapie den nicht zu unterschätzenden Vorteil, dass sie wirksam ist. Der Anwendung dieser Substanz beim Menschen haben die in Deutschland befragten Ethikkommissionen im allgemeinen zugestimmt unter dem Gesichtspunkt, dass keine andere wirksame und praktisch durchführbare Behandlungsmethode bei Alopecia areata zur Verfügung steht. Während der Wirkungsnachweis nach wissenschaftlichen Standards als erbracht gelten kann, lässt sich die Frage nach dem Sicherheitsprofil der Substanz nach wie vor nicht befriedigend beantworten.
Für das deutsche Gesundheitssystem wünschenswert wäre eine gesetzliche Regelung betreffend verwaiste Medikamente (orphan drugs), denn in diese Gruppe gehört auch DCP. Die Behandlungsmethode ist recht aufwendig und sollte einstweilen solchen Zentren vorbehalten bleiben, in denen eine größere Zahl von Patienten behandelt wird. Dringend raten wir davon ab, mit dieser Behandlung in der dermatologischen Praxis lediglich wegen eines oder zweier Patienten zu beginnen, wenn man sich nicht zuvor in einem Zentrum, in dem zahlreiche Patienten behandelt werden, kundig gemacht hat. Aus formalen arzneimittelrechtlichen Gründen schließen wir Kinder unter zehn Jahren von der Behandlung aus. Das Einhalten dieser Altersgrenze ist insofern eine harte Maßnahme, als uns für jüngere Kinder keine andere wirksame und praktisch anwendbare Behandlungsmethode zur Verfügung steht. Unerwünschte Begleiterscheinungen der topischen Immuntherapie mit DCP sind überschießende Ekzemreaktionen, hämatogene Streuung auf andere Körperstellen sowie in seltenen Fällen eine Hyper- oder Hypopigmentierung, manchmal auch kombiniert als „Dyschromia in confetti“. Nach unserer Erfahrung ist diese Pigmentstörung nach Absetzen der Therapie weitgehend reversibel. Das Risiko solcher Pigmentstörungen ist bei Personen mit dunklerem Hauttyp besonders hoch.
Auf dem Gebiet der
topischen Immuntherapie der Alopecia areata hat Europa gegenüber den USA einen
Vorsprung von mehr als 15 Jahren. Bemerkenswerterweise haben amerikanische Dermatologen
auf der diesjährigen Tagung der American Academy of Dermatology jedoch angekündigt,
dass die topische Immuntherapie mit DCP nun auch in den USA im Halbseitenversuch
auf ihre Wirksamkeit überprüft werden soll. Abschließend sei betont, dass wir
bei Verwendung von Quadratsäuredibutylester (SADBE) bei Patienten mit Alopecia
areata gleich gute Erfolge haben, wodurch überzeugend illustriert wird, dass es
sich bei dem therapeutischen Effekt von DCP nicht etwa um eine pharmakodynamische,
sondern vielmehr um eine immunologische Wirkung der verwendeten Substanz handelt.
Neue topische Therapie der androgenetischen Alopezie
PD Dr. med. Hans Wolff, Dermatologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München
In Deutschland gibt es eine Reihe von Präparaten zur topischen Behandlung der androgenetischen Alopezie bei Frauen und Männern. Die meisten der Präparate sind freiverkäuflich und haben gemeinsam, dass sie nie einer gut kontrollierten, wissenschaftlich haltbaren Wirksamkeitsprüfung unterzogen wurden.
Von den oben genannten Präparaten unterscheiden sich topische Minoxidillösungen (2- und 5%ig), die sich in zahlreichen doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studien als wirksam erwiesen. Nach erteilter Zulassung wird ab dem 1.9.2000 eine 5%ige Minoxidillösung in Deutschland auf Rezept erhältlich sein. Die Indikation ist zunächst auf die androgenetische Alopezie des Mannes beschränkt.
In einer großen amerikanischen Multicenter-Studie wurden insgesamt 393 Männer zwischen 18 und 49 Jahren mit androgenetischer Alopezie eingeschlossen. Beendet wurde die Studie nach 48 Wochen von 352 Männern. Die doppelblinde, plazebokontrollierte Studie hatte folgendes Randomisierungsschema:
Im Vergleich zum Ausgangsbefund wurde die Zahl kräftiger Terminalhaare in einem 1 cm2 großen Testareal nach 8, 16 und 48 Wochen beurteilt. Es zeigten sich folgende Ergebnisse:
| Woche | Minoxidil (5 %) | Minoxidil (2 %) | Plazebo | |
| n= 139 | n = 142 | n = 71 | ||
| 8 | + 29,7 | + 24,9 | + 14,3 | Haare/cm2 |
| 16 | + 35,3 | + 29,8 | + 15,3 | Haare/cm2 |
| 48 | + 18,6 | + 12,7 | + 3,9 | Haare/cm2 |
Nach einer Studienzeit von einem Jahr war die 5%ige Lösung wirksamer als die 2%ige und letztere immer noch wesentlicher wirksamer als das Plazebo-Vehikel. Selbst- und Fremdbeurteilung der optischen Haardichte (nach 16 Wochen) ergaben ebenfalls die Wirksamkeitsreihung: 5 % > 2 % > Plazebo.
Bei der Beurteilung der systemischen Nebenwirkungen ergaben sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Blutdruck, Puls, Körpergewicht, EKG, Serumchemie, Libido und Potenz.
Da Minoxidil eine blutdrucksenkende Substanz ist, wurden in den verschiedenen Behandlungsgruppen Minoxidil-Serumspiegel gemessen. Der höchste gemessene Minoxidil-Serumspiegel lag in der mit 2 % Minoxidil behandelten Gruppe bei 0,7 ng/mlm und in der mit 5 % behandelten bei 2,2 ng/ml. Die minimalste Serumkonzentration, bei der eine Puls- und Blutdruckveränderung erstmals messbar wird, beträgt 21,7 ng/ml. Daher liegt selbst für die maximal gemessene Minoxidil-Serumkonzentration von 2,2 ng/ml ein etwa 10facher Sicherheitsbereich vor.
An örtlichen Nebenwirkungen traten Rötungen und Juckreiz auf. Da das Plazebo-Vehikel einen ebenso hohen Propylenglykol-Anteil wie die 5%ige Mixoxidillösung enthielt (50 %), ist es wohl vor allem dieser Lösungsvermittler, der zu den meist milden, asymptomatischen Erythemen der Kopfhaut führte.
Zusammenfassend handelt es sich bei den Minoxidillösungen um die mit Abstand am besten charakterisierten äußerlich anzuwendenden Haarwuchsmittel. Die jüngst durchgeführten Studien erbrachten eindeutige Wirknachweise. Der relativ schnelle Wirkeintritt nach bereits 8 – 16 Wochen ist in erster Linie auf Verschiebungen der Haarwachstumszyklen zurückzuführen, wie z.B. durch Verlängerung der Anagenphasen oder Verkürzung der Telogenphasen.
Off-Iabel Use und Compassionate Use in der Dermatologie – Straf- und haftungsrechtliche Risiken für Arzt und Apotheker
Regierungspharmaziedirektor Rudolf Völler, Dezernat II 15 D, Regierungspräsidium Darmstadt
Das Arzneimittelgesetz sieht den Einsatz nicht zugelassener Arzneimittel ausdrücklich vor. Die Abgabe ist ausschließlich in Apotheken vorgesehen, sieht man von Arzneimitteln ab, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind. Anders als im angloamerikanischen Sprachraum gibt es in Deutschland keine ausdrückliche Regelung, wie zu verfahren ist, wenn Arzneimittel und Substanzen, die in einem bestimmten Indikationsgebiet noch nicht erprobt wurden, im Einzelfall anzuwenden sind.
Zunächst ist festzustellen, dass die individuelle Umwidmung eines Arzneimittels durch den Arzt in der Regel durch die ärztliche Freiheit abgedeckt ist. Es ist aber zu betonen, dass auch in diesem Fall standesrechtliche Bestimmungen und Normen des Strafrechts anzuwenden sind. Das Arzneimittelgesetz gilt hier aber nicht. In dem Moment, wo der Arzt oder der Patient jedoch Arzneimittel durch Dritte erhält, findet durch den ein In-Verkehr-Bringen statt. Die Tatbestände des Arzneimittelgesetzes — das wörtlich Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln heißt — sind einschlägig.
Die Herstellung von Arzneimitteln im Einzelfall und auf Verschreibung von Ärzten durch die Apotheken ist historisch verankert. So gab es in beiden Teilen Deutschlands seit Jahren anerkannte Formularien oder Rezeptursammlungen, die Arzneibücher enthalten Rezepturen mit anerkannter Nutzen-/Risiko-Relation. Strafrechtliche und zivilrechtliche Probleme sind bestenfalls dann erkennbar, wenn bei der Herstellung oder Applikation elementare Fehler gemacht werden. Die Arzneimittel ohne Zulassung können im Einzelfall durch die Apotheke hergestellt und in der Apotheke an den Patienten abgegeben werden. Nähere Einzelheiten regelt die Apothekenbetriebs-ordnung. Bei häufiger Verschreibung dieser Arzneimittel greift die Ausnahme der sogenannten 100er-Regel (§ 21 Abs. 2 Nr. 1 AMG), die es den Apotheken ermöglicht, limitierte Mengen von Fertigarzneimitteln herzustellen. Besonders die Forderung, dass die Herstellung in den wesentlichen Herstellungsschritten in einer Apotheke zu erfolgen hat, macht deutlich, dass eine großtechnische Herstellung von Vorstufen außerhalb von Apotheken nicht gewollt ist. Die Gefährdungshaftung der §§ 84 f. des Arzneimittelgesetzes ist bei diesen Arzneimitteln ausgenommen. Haftungs- und Schadensersatzansprüche können aber zivilrechtlich geltend gemacht werden.
Die einzelnen Bedingungen des § 21 Abs 2 Nr. 1 AMG:
Die Situation wird aber völlig anders, wenn Entwicklungen neuer Substanzen den Wunsch wecken, den Stoff möglichst früh einzusetzen. Es ist nicht zu verantworten, Stoffe einzusetzen, deren Nutzen-Risiko-Bewertung nicht möglich ist. Auch in einzelnen Ausnahmen muss es die Regel sein, die Verfahrensschritte bei der Entwicklung neuer Arzneimittel (GLP, GCP, GMP) soweit „durchzuziehen“, bis eine sichere klinische Bewertung möglich ist. Hinzuweisen ist an dieser Stelle auf die Tatsache, dass die klinischen Prüfungen zwar Wirkungen evaluieren können, eine sichere Ermittlung von unerwünschten Wirkungen (Inzidenz 1:1000 aufwärts) jedoch nicht möglich ist.
Verfahrensschritte bei der Entwicklung neuer Arzneimittel:
Bei neuen Substanzen ist eine zuverlässige Nutzen-Risiko-Abwägung also das Problem Nr. 1. Die Planung und Durchführung der Anwendung sollte zudem grundsätzlich die wesentlichen Bedingungen klinischer Prüfungen erfüllen. Eine Aufklärung des Patienten sowie dessen Einwilligung sind ein Muss. Die Herstellung der Medikation erfolgt durch die Apotheke, in der das Arzneimittel abgegeben wird.
Dieses In-Verkehr-Bringen wirft dann Probleme auf, wenn sich hinter dem Behandlungskonzept ein Sponsor befindet, der ein systematisches Anwenden neuer Arzneimittel propagiert. Jetzt ist nicht mehr der einzelne behandelnde Arzt der Initiator, vielmehr entsteht zumindest ein Anfangsverdacht, dass ein neues Behandlungskonzept ohne wissenschaftlich fundierte Erprobung eingesetzt werden soll (z.B. wurden Herstellungsschritte künstlich ausgenommen, um die klinische Prüfung oder das Zulassungsverfahren zu vermeiden. Klinische Prüfungen sind aber auch dann möglich, wenn ein Behandlungskonzept erprobt werden soll und nicht die Zulassung das Ziel ist.
Sobald ein Arzneimittel bei einer anderen Indikation oder einer anderen Personengruppe (Kinder) angewendet wird (Off-Label-use), ist eine neue Zulassung oder eine Änderung der Zulassung erforderlich. Hier ist eine Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses häufig einfacher, da bereits umfangreiche Datenmengen vorliegen. Die Regelungen der Gefährdungshaftung des Arzneimittelgesetzes dürften im Schadensfall nicht anwendbar sein, da der bestimmungsgemäße Gebrauch den Einsatz im Indikationsgebiet vorsieht. Dies schließt nicht aus, dass der pharmazeutische Unternehmer sich im Einzelfall mit der in Frage kommenden Versicherungsgesellschaft vorher einigt. Abschließend muss auf das Heilmittelwerbegesetz verwiesen werden .
Gesetz über die Werbung auf dem Gebiete des Heilwesens 3
§
3a
Unzulässig ist eine Werbung für Arzneimittel, die der Pflicht zur Zulassung
unterliegen und die nicht nach den arzneimittelrechtlichen Vorschriften zugelassen
sind oder als zugelassen gelten.
Generell lässt das Strafgesetzbuch in Ausnahmesituationen Abweichungen von Gesetzen zu: Rechtfertigender / gesetzlicher Notstand (§ 34 StGB): „Wer in einer gegenwärtigen, nicht anders abwendbaren Gefahr für Leben, Leib, Freiheit, Ehre, Eigentum oder ein anderes Rechtsgut eine Tat begeht, um die Gefahr von sich oder einem anderen abzuwenden, handelt nicht rechtswidrig, wenn bei Abwägung der widerstreitenden Interessen, namentlich der betroffenen Rechtsgüter und des Grades der ihnen drohenden Gefahren, das geschützte Interesse das beeinträchtigte wesentlich überwiegt. Dies gilt jedoch nur, soweit die Tat ein angemessenes Mittel ist, die Gefahr abzuwenden“.
Es empfiehlt sich in diesen Fällen, die zuständige Behörde zu beteiligen bzw. mit der Staatsanwaltschaft Kontakt aufzunehmen und eine Abstimmung herbeizuführen. Übrigens ist dann eine unmittelbare Abgabe der Medikation durch den pharmazeutischen Unternehmer an den Arzt möglich (Analogie zum Vertriebsweg bei klinischen Prüfungen).
Der Gesetzgeber ist gefordert, über Möglichkeiten nachzudenken, die Einzelfälle erfassen, bei denen eine Anwendung einer noch nicht abschließend geprüften Substanz erforderlich ist und ein Unterlassen auch juristisch verfolgt werden kann (Unterlassene Hilfeleistung). Ein Beispiel ist die Regelung in den USA (Compassionate Use, Anwendung aus Mitleid), in der die Grundsätze verantwortungsvollen Handelns formuliert sind, die in Deutschland aber noch nicht in geltendes Recht umgesetzt worden ist.
Compassionate Use
Compassionate or named patient use of a drug
The company should
Companies should
Patientenmanagement beim atopischen Ekzem: Die Rolle von Topika und Kosmetika
Prof. Dr. med. Dietrich Abeck, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Technische Universität München
Die Bedeutung der Barriere beim atopischen Ekzem ist durch zahlreiche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen belegt. Beide Komponenten der Hautbarriere, nämlich Corneozyten und Lipide, weisen bei Patienten mit atopischem Ekzem Unterschiede gegenüber Hautgesunden auf, wobei sich diese Unterschiede auch in nicht-läsionaler Haut nachweisen lassen. Ein die Hautbarrierefunktion gut charakterisierender Parameter ist der transepidermale Wasserverlust, der bei Patienten mit atopischem Ekzem auch in klinisch nicht-befallener Haut erhöht ist und der die der Erkrankung zugrundeliegende Barrierefunktionsstörung kennzeichnet.
Im Behandlungsmanagement der Erkrankung kommt den Maßnahmen zur Stabilisierung der Hautbarriere eine zentrale Rolle zu. Eine Verbesserung der Barrierefunktion ist das Ziel der Basistherapie, für die vor allem wirkstofffreie Externa Verwendung finden. Während bestimmte wirkstofffreie Externa durch Vereinbarungen mit den Krankenkassen verordnet werden dürfen, gibt es heute am Markt eine Vielzahl von Anbietern, die galenisch hochwertige, jedoch ausschliesslich zur Selbstmedikation vorgesehene Basisprodukte anbieten, die in ihrer Wirksamkeit den erstattungsfähigen nicht unterlegen sind. Auch neue innovative Präparate, die gezielt durch Bereitstellung der im Stratum corneum vorhandenen Lipidklassen die Barrierefunktionsstörung verbessern, sind zumindest zum jetzigen Zeitpunkt nicht erstattungsfähig.
Durch Einsatz von Topika bzw. Kosmetika in Abhängigkeit vom aktuellen Hautbefund kann das atopische Ekzem sehr rasch deutlich verbessert werden. Für akut exazerbierte Verläufe ist die fett-feuchte Behandlung eine sehr wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeit. Zusätze mit antimikrobieller, antipruriginöser oder hydratisierungsfördender Wirkung zu Topika bzw. Kosmetika können deren positive Effekte auf das atopische Ekzem weiter verbessern.
Pharmakologie des Gerbstoffs Tamol – Neue Aspekte eines bekannten Wirkstoffs
Prof. Dr. med. Ulrich Paul Simon Mrowietz, Abteilung Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätskliniken Kiel
Vor der Entdeckung der Kortikoide stellten nichtsteroidale Substanzen mit entzündungshemmender Wirkung die einzigen Therapeutika für entzündliche Dermatosen dar. Nach Einführung der Kortikoide in die lokale Dermatotherapie haben diese Stoffe vorübergehend stark an Bedeutung verloren. Jedoch zeigten die Probleme vor allem bei der Langzeitanwendung von Kortikoiden schnell, dass auf diese Substanzen keineswegs verzichtet werden kann.
Gerbstoffe vor allen natürlichen Ursprungs, wie zum Beispiel Rindenextrakte, wurden seit Jahrhunderten zur Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzt. Die Wirkung dieser komplexen Stoffgemische sollte auf einer „Gerbung“ verletzter Haut beruhen und so eine künstliche Barriere gegen Infektionen schaffen. Mit der Einführung definierter, synthetisch hergestellter Gerbstoffe (Tamol PP) in die dermatologische Lokaltherapie wurden viele Nachteile natürlicher Zubereitungen (nicht standardisierbar, färbend, stark riechend, allergen) aufgehoben.
In zahlreichen klinischen Anwendungen erwiesen sich Tamol PP-haltige Medikamente als wirksam. Hierzu zählen leichte Formen von Ekzemerkrankungen, Hautreizungen wie z. B. Sonnenbrand, Windpocken und Gürtelrose, nässende Dermatosen und die postoperative Wundbehandlung vor allem im genito-analen Bereich. Die fehlende allergische Potenz zeichnet Tamol PP besonders gegenüber anderen nichtsteroidalen Wirkstoffen zur Lokaltherapie aus.
Wissenschaftliche
Untersuchungen zur Aufklärung der Wirkmechanismen von Tamol PP haben in den letzen
Jahren zeigen können, dass „gerbende“ Eigenschaften nur bei sehr hohen, arzneilich
nicht gebräuchlichen Konzentrationen erreicht werden können. Vielmehr stellt Tamol
PP eine Substanz dar, die in pharmakologischen Konzentrationen wirksam ist. Die
wichtigste Wirkung von Tamol PP ist die Hemmung proteolytischer Enzyme wie der
humanen Leukozytenelastase, Mastzellchymase und Plasmin, die bei fast allen entzündlichen
Reaktionen der Haut eine wesentliche Rolle spielen. Zudem wurde ein Einfluss auf
Eikosanoid-Rezeptoren von Keratinozyten nachgewiesen. Jüngste Untersuchungen konnten
zeigen, dass Tamol PP die stimulierte Freisetzung von Histamin aus humanen Mastzellen
hemmen kann. Diese Eigenschaft könnte die klinische Beobachtung des juckreizhemmenden
Effektes Tamol PP-haltiger Präparate erklären.
Pharmakologische Beeinflussung des Androgenstoffwechsels in der Haut
PD Dr. med. Rolf Hoffmann, Dermatologische Klinik, Philipps-Universität Marburg
Die Haut und ihre Anhangsorgane sind nicht nur das Zielorgan für Steroidhormone, sondern vielmehr auch der Ort eines intensiven Androgenmetabolismus. Diese lokal verstoffwechselten Androgene spielen eine wichtige Rolle in der Homöostase der Haut und das Fehlen, oder die übermäßige Synthese von bestimmten Androgenen, führt mitunter zu definierten Erkrankungen der Haut. Gute Beispiele hierfür sind die X-chromosomal rezessive Ichthyose (XRI), die Akne und die androgenetische Alopezie (AgA). Die XRI ist gekennzeichnet durch das Fehlen des Enzyms Steroidsulfatase, welches die Metabolisierung von DHEA-S zu DHEA vermittelt. Die Akne, so vermutet man, wird durch den Isotyp 1 5a-Reduktase wesentlich mitvermittelt, während die AgA durch den Isotyp 2 dieses Enzyms getriggert wird. Es liegt daher nahe, den Androgenstoffwechsel der Haut pharmakologisch zu beeinflussen, um einen krankhaften Hautzustand zu therapieren.
Insbesondere für die Adnexstrukturen sind eine Reihe von pharmakologischen
Ansätzen denkbar, um in den komplexen Androgenmetabolismus der Talgdrüsen oder
der Haarfollikel einzugreifen. Schlüssig belegt ist die Wirkung von topisch applizierten
Hemmern der 5a-Reduktase, wie z.B. von Progesteron, auf die Sebumexkretion und
die 5a-Reduktase-Aktivität der Talgdrüsen in vivo. Für die Haarfollikel hingegen
ist z.B. die Hemmung der 5a-Reduktase in vivo lediglich durch die systemische
Gabe von Finasterid, einem Hemmstoff des Isotyps 2 der 5a-Reduktase, belegt. Bislang
ist es nicht möglich, andere Enzyme des Steroidstoffwechsels, wie z.B. die Isoformen
der 17ß- oder der 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, selektiv zu hemmen. Hier verbleiben
also noch einige zukünftige Denkansätze für neue Therapiemöglichkeiten von Akne
oder AgA.
PUVA-Therapie: Pharmazeutische, pharmakologische und klinische Aspekte
Univ.-Prof. Dr. med. Jean Krutmann, Klinische & Experimentelle Photodermatologie, Heinrich-Reine-Universität, Düsseldorf
Die kombinierte Anwendung des Photosensibilisators 8-Methoxypsoralen (8-MOP) mit Ultraviolett A (UVA) Bestrahlung in Form der PUVA-Therapie stellt ein photochemotherapeutisches Verfahren dar, dessen Wirksamkeit bei der Behandlung der Psoriasis sowie kutaner T-Zell-Lyrnphome heute außer Frage steht und das darüber hinaus mit Erfolg bei einer Vielzahl weiterer, insbesondere entzündlicher Hauterkrankungen eingesetzt wird, Die Wirksamkeit der PUVA-Therapie bei den genannten Indikationen beruht auf der Induktion von Apoptose in pathogenetisch relevanten T-Zellen, sowie den hieraus resultierenden immunologischen Konsequenzen. Die Gabe des Photosensibilisators 8-MOP kann grundsätzlich oral oder topisch erfolgen, Bei der Logischen PUVA Therapie wurde zunächst überwiegend eine 8-MOP-haltige alkoholische Lösung angewendet. Da es bei einem relativ hohen Anteil der Patienten aufgrund der unregelmäßigen 8-MOP Verteilung in den behandelten Hautarealen jedoch zum Auftreten unerwünschter phototoxischer Reaktionen sowie einer systemischen Photosensibilisierung kam, wurde diese Form der topischen PUVA Therapie aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite in den letzten Jahren zunehmend zugunsten der Bade-PUVA-Photochemotherapie verlassen. Die Wirksamkeit der zunächst vor allem in den skandinavischen Ländern entwickelten und eingesetzten Artwendung von 8-MOP im Badewasser ist mittlerweile durch eine Vielzahl von Publikationen belegt. Vorteile der Bade-PUVA-Photochemotherapie sind das völlige Vermeiden akuter systemischer Nebenwirkungen wie z.B. Nausea und Pruritus. Trotz dieser Vorteile wird die Bade-PUVA-Photochemotherapie zur Zeit überwiegend von dermatologischen Kliniken und seltener von niedergelassenen Dermatologen angeboten. leer wohl gewichtigste Grund hierfür sind die hohen räumlichen, sanitärtechnischen und personellen Anforderungen, die der Badevorgang mit sich bringt. Untersuchungen zur Kinetik der phototoxischen Wirkung von 8-MOP in wässriger Lesung haben zudem gezeigt, daß die therapeutisch erforderliche Photosensibilisierung der Haut nur in einem relativ kurzen Zeitintervall, nämlich 10 bis 40 Minuten nach dem Badevorgang besteht. Dieses enge therapeutische Fenster bringt zusätzliche logistische Probleme bei der Durchführung der Therapie in der dermatologischen Praxis mit sich, und setzt eine enge räumliche Einheit aus Bade- und Bestrahlungseinrichtung voraus. Zudem ist grundsätzlich die gezielte Behandlung umschriebener Hautveränderungen nicht möglich, da entweder der gesamte Patient oder aber einzelne Gliedmaßen (Hände oder Füße) gebadet werden. Es wurde vorgeschlagen., daß die Bade-PUVA-Photochemotherapie sich unter anderem zur Behandlung therapieresistenter, chronisch rezidivierender Hand- und Fußekzeme sowie zur Lokaltherapie der Psoriasis pustulosa palmoplantaris eignet. Gerade bei diesen Krankheitsbildern ist es vorstellbar, dass das wiederholte Baden der erkrankten Hautareale und die damit einhergehende Exsikkation zu einer therapeutisch ungewollten Verstärkung des Entzündungsprozesses fuhrt. Um die Praktikabilität, Sicherheit und Effektivität der topischen PUVA Therapie weiter zu verbessern, haben wir daher untersucht, inwieweit eine 8-MOP-haltige Wasser-in-Öl Emulsion (Creme-PUVA-Photochemotherapie) zur topischen Applikation des Photosensibilisators geeignet ist. Es zeigte sich, daß unter den von uns entwickelten Bedingungen die Creme-PUVA-Photochemotherapie einfach, kostengünstig und effektiv durchzuführen ist.
Rolle multilamellärer Membranen in der Penetrationsuntersuchung von Topika
Prof. Dr. Reinhard H.H. Neubert, Fachbereich Pharmazie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Aufbauend auf den in der Literatur beschriebenen Methoden zur Charakterisierung der Penetration von Wirkstoffen aus halbfesten Formulierungen wurde ein Mehrschichtmembransystem (MMS) entwickelt, das als Methode zur Messung der Liberation und Penetration von Wirkstoffen aus Topika eingesetzt werden kann.
Dieses MMS besteht aus einem mehrschichtigen Akzeptorsystern. Der Akzeptor ist ideal variierbar durch Einsatz verschiedener Akzeptorflüssigkeiten, die in eine Kollodiummatrix inkorporiert werden. Für lipophile Arzneistoffe wird in der Regel Dodecanol und für hydrophile Wirkstoffe Glycerol verwendet.
Die Variabilität des Akzeptorsystems kann außerdem zur Validierung des MMS benutzt werden, indem die Penetrationsprofile im MMS an die in der menschlichen Haut, erhalten unter Ex-vivo-Bedingungen, angepasst werden. Am Beispiel des Dithranols wurde diese Anpassung demonstriert.
Die
breite Einsatzfähigkeit des MMS wurde an einigen Beispielen aus der eigenen Arbeitsgruppe
gezeigt. Es handelt sich dabei um die Optimierung der Erythromycinpenetration
aus einer Gelzubereitung, um die Optimierung der Harnstoffpenetration aus W/O-Cremes
und die Untersuchung des Mechanismus der Penetrationsverbesserung durch Propylenglykol.
Systematische Bewertung neuer Kosmetikwirkstoffe
Dr. Thomas Förster, Henkel KGaA, Düsseldorf
Die Kosmetikforschung an In-vitro-Hautmodellen eröffnet neue Wege, die vorzeitige Hautalterung aufzuhalten. Die Wirkstoffforschung durchläuft dabei drei Stufen. Am Anfang steht das sogenannte Substanz-Screening mit schnell durchzuführenden Tests an einfachen Hautzellkulturen. In diesem Testraster werden aus einer Vielzahl potentieller Wirkstoffe die mit zu geringer Wirksamkeit ausgesondert. Als vielversprechende Bioaktivstoffe wurden einerseits bestimmte Pflanzenextrakte identifiziert, die als Botenstoffe (Phytokine) die Hautzellen anregen, die Kollagenproduktion zu steigern. Ein weiterer Ansatzpunkt, die Photoalterung aufzuhalten, setzt auf neu erkannte Wirkungen von Vitaminen und Antioxidantien: Einige dieser Wirkstoffe sind in der Lage, die durch UV angekurbelte Synthese kollagenabbauender Enzyme zu stoppen und damit auch die vorzeitige Hautalterung.
In Stufe zwei der Testhierarchie kommen die neuen In-vitro-Hautmodelle zum Einsatz. Das In-vitro-Hautmodell enthält alle prinzipiellen Hautschichten (Dermis, Epidermis und Hornschicht) und ist damit identisch zur natürlichen Humanhaut aufgebaut. Die Wirkstoffe können daher unter realistischen Bedingungen in einer Creme- oder Gelgrundlage aufgetragen werden. Die Wirkstoffe dringen in die Haut ein und entfalten dort ihre Wirksamkeit. Für das ausgewählte Phytokin aus der Sojapflanze konnte eine Steigerung der Kollagensynthese um 37% gezeigt werden. Abgebautes Kollagen wird so im Innern der Haut ersetzt.
In der dritten Stufe erfolgt schliesslich die dermatologische Prüfung im Verbraucherpanel. Im Falle des Phytokins konnten die In-vitro-Ergebnisse am Hautmodell bestätigt werden: Nach zwei Wochen Behandlung mit der phytokinhaltigen Creme nimmt der Kollagengehalt in der Haut um 29% zu, und Falten werden sichtbar reduziert.
Systematische Entwicklung eines neuen Hautschutzmittels mit einem neuartigen Wirkstoffkomplex
Dr. Bernard Gabard, Abteilung Biopharmazie, Spirig Pharma AG, Egerkingen, Schweiz
Berufliche Hauterkrankungen stellen ein ständiges Problem in der Dermatologie dar. Dermatologen und Betriebsärzte sind oft mit den Einwirkungen beruflicher Tätigkeiten auf die menschliche Haut konfrontiert. Es können schwere Probleme entstehen, wenn die berufliche Tätigkeit infolge einer Hauterkrankung eingeschränkt oder gar aufgegeben werden muss, ungeachtet der betriebs- und volkswirtschaftlichen Folgekosten.
Hautschutzpräparate werden juristisch als Kosmetika behandelt. Trotz dieser Einstufung wurde versucht, bei der Entwicklung eines neuen Hautschutzpräparates ein bei Arzneimitteln herrschendes Entwicklungskonzept zu übernehmen. Zuerst wurde ein der vorgesehenen Anwendung angepasstes Tiermodell entwickelt und standardisiert. Dieses Modell wurde benutzt, um verschiedene Formulierungssysteme auf ihre Wirksamkeit hin zu prüfen (Screening). Das haarlose Yucatan Mikroschwein wurde für diesen Zweck auf Grund seiner der Haut des Menschen ähnlichen Eigenschaften ausgesucht. Dabei wurde zunächst untersucht, ob die pharmakologischen Eigenschaften der Mikroschwein-Haut (mit Histamin, Nikotinsäure-Ester, NaOH und Toluol geprüft) den beim Menschen bekannten Parametern entsprechen. Damit wurde gesichert, dass die Ergebnisse eines Präparatescreenings in diesem Modell auf den Menschen übertragen werden können.
Mit den Modellsubstanzen Natriumlaurylsulfat und Kühlschmiermittel (Schneideöle)
wurden die Bedingungen definiert, die zu einer messbaren Irritation führten, und
ein breites Präparatescreening durchgeführt. Insgesamt wurden in 3 Versuchsserien
ca. 25 Formulierungen getestet. Diese gehörten zu verschiedenen galenischen Systemen
wie:
Die besten Ergebnisse wurden mit Formulierungen erhalten, die Aluminium-hydroxychlorid als aktives Prinzip enthielten. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass Glycerin in der Formulierung einen entscheidenden Vorteil brachte.
Abschliessend erfolgte die „Feinabstimmung“ am Probanden, besonders betreffend der optimalen Konzentration der wirksamen Prinzipien. Als Testmodell diente erstens eine ähnlich der beim Mikroschwein hervorgerufenen Irritation mit Natriumlaurylsulfat und zweitens ein Modell mit Aceton. Konzentrationen von 5% Aluminiumsalz und von 5% Glycerin erwiesen sich als optimal für den Schutz der Haut gegen die Irritation mit Natriumlaurylsulfat. Bei Aceton war bei keinem der Präparate ein Effekt bezüglich Erythementwicklung oder Barrierefunktion zu sehen. Dies zeigt, dass ein Hautschutzmittel relativ spezifisch bleibt.
Schliesslich wurden in klinischen Versuchen, die z.T. noch nicht abgeschlossen sind, die Verträglichkeit und die Wirksamkeit des Präparates untersucht. Dabei wird das Indikationsprofil im Sinne der o.g. Spezifizität der Hautschutzcreme präzisiert.
Tacrolimus in der Behandlung der atopischen Dermatitis
Prof. Dr. Sakari Reitamo, Department of Dermatology, University Hospital, Helsinki, Finnland
Tacrolimus ist die erste Substanz einer neuen Klasse von topischen Immunmodulatoren für die Behandlung der atopischen Dermatitis. Tacrolimus gehört zur Gruppe der Makrolide. Die lokale Wirkung von Tacrolimus auf die Haut der Patienten mit atopischer Dermatitis wird über verschiedene Zelltypen des Immunsystems, wie z.B. T-Zellen, antigen-präsentierenden Zellen und inflammatorische Zellen vermittelt.
Bislang wurden mehrere randomisierte Studien mit Tacrolimus über kurz- und langfristige Beobachtungszeiträume durchgeführt. Kurzzeittherapie-Studien mit Tacrolimus zeigt hohe Wirkungsraten. Eine Besserung trat im allgemeinen schon innerhalb der ersten Tage nach Beginn der Behandlung auf. Die einzig nennenswerte Nebenwirkung war eine lokal begrenzte Hautirritation, die nach den ersten Tagen vollständig reversibel war.
In Europa wurde eine multizentrische, nicht vergleichende Studie bei Erwachsenen mit mässig bis schwerer atopischer Dermatitis durchgeführt, an der insgesamt 316 Patienten teilnahmen (Anwendung einer 0,1 %igen Tacrolimus-Salbe bis zu einem Jahr). Die Tacrolimus-Salbe zeigte eine gute Verträglichkeit und Wirkung. Die klinische Besserung stieg kontinuierlich in den ersten Behandlungsmonaten und blieb unter der Langzeitbehandlung erhalten. Eine selbstlimitierte lokale Hautirritation war die häufigste Nebenwirkung. Eine frühere Studie, die an der Helsinki Universitäts- Zentralklinik durchgeführt wurde, zeigte eine signifikante Besserung nach zwei Wochen, wobei innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen der Therapie die ersten Symptome wieder auftraten. Die Resultate der Langzeitstudie zeigten eine anhaltende klinische Besserung. Zudem wurde in der Langzeitphase weniger Salbe benötigt. Ein weiterer wichtiger Aspekt in der Verträglichkeit ist die Frage, ob Tacrolimus nur lokal wirkt oder ob es durch die Haut resorbiert wird und folglich eine systemische immunsuppressive Wirkung hat. Der Recall-Antigen-Test, eine Methode zur Analyse der zellulären Immunität, zeigte keinen Einfluss von Tacrolimus auf das zirkulierende Immunsystem. Die Resultate nach sechs und zwölf Monaten unter Tacrolimus waren im Durchschnitt die gleichen wie vor der Behandlung.
Die Nebenwirkungen der topischen Steroide auf die Kollagensynthese sind bekannt. Die Kollagensynthese kann durch die Bestimmung von Kollagen-Prekursoren gemessen werden. Eine verblindete komparative Studie zwischen Tacrolimus, Betamethason und Plazebo zeigte, dass Tacrolimus keinen Effekt auf die Kollagensynthese hat, während Betamethason das Procollagen I um etwa 20% und das Procollagen III um etwa 40% reduziert. Zusätzlich verursachte Betamethason, im Gegensatz zu Tacrolismus, eine Abnahme der Hautdicke von 7 – 8 %.
Tamol in der pädiatrischen Dermatologie
PD Dr. med. Martina Bacharach-Buhles, Dermatologische Klinik, Ruhr-Universität Bochum
Die Therapie von Dermatosen im Kindesalter erfordert wirksame, aber schonende Wirkstoffe. Beide Eigenschaften kombinieren die Gerbstoffe. Die Wirkung der Gerbstoffe beruht auf einer Eiweißfällung, hierdurch entwickeln sie einen adstringierenden Effekt. Durch die Eiweißfällung entsteht eine zusammenhängende, fest haftende Membran, die die Reizung freiliegender Nervenendigungen bei oberflächlichen Erosionen oder nässenden Ekzemen mildert. Zudem entsteht durch diese Membran eine Barriere gegen eindringende Bakterien, Viren und Pilze. Gerbstoffe entfalten somit neben austrocknenden, adstringierenden und leicht lokalanästhetischen Wirkung auch eine antimikrobielle Komponente.
Diese Eigenschaften definieren die Indikationen von Gerbstoffen im Kindesalter: Atopisches oder seborrhoisches Ekzem, Windeldermatitis gleich welcher Genese, Impetigo contagiosa, Herpes simplex, Varizellen, Hyperhidrosis manum et pedum, kontaktallergisches Ekzems, Dermatitis solaris, Verbrennungen, Epizoonosen, insbesondere Skabies, Pityriasis lichenoides acuta, der entzündlichen Form der Akne im Jugendalter. Bei akuten Infektionen bietet sich die Kombination mit lokalen Antibiotika (z. B. Fusidinsäure), Antimykotika oder Virustatika (z.B. Aciclovir) an. Gerade in der Ekzemtherapie des Kindesalters sind Steroide noch zurückhaltender zu verwenden als bei Erwachsenen. Hier bieten Gerbstoffe eine ideale Therapiemöglichkeit, zumal sie mykotischen oder bakteriellen Infektionen durch eine leichte Gerbung der Haut vorbeugen.
Neben der Verarbeitung von Gerbstoffen in Salben eignet sich ihr Einsatz als Bad oder im feuchten Umschlag besonders gut. Bei sehr akuten, nässenden Hautveränderungen sind besonders feuchte gerbstoffhaltige Umschläge über einer fetten Grundlage zu empfehlen. Beim Einsatz von Pulvern als Badezusatz oder im feuchten Umschlag sollte die gleichzeitige Verwendung von alkalischen Seifen vermieden werden. Bei trockenen, lichenifizierten Ekzemen bietet sich der Einsatz als Fettcreme oder Salbe an.
Zusammenfassend
gehören Gerbstoffe zu den am häufigsten eingesetzten Wirkstoffen in der pädiatrischen
Dermatologie.
Vitamin A und C – Eine synergistische Wirkstoffkombination in Kosmetika
Dr. Ernst Wagner, Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen
Die Wirkung und Akzeptanz von kosmetischen Formulierungen werden im wesentlichen von der Haut, der Matrix, und ganz entscheidend von den verwendeten Wirkstoffen beeinflusst. Als Wirkstoffe spielen heutzutage in modernen Kosmetikprodukten die Vitamine eine herausragende Rolle. Eines der vielseitigsten Vitamine, die in Kosmetika eingesetzt werden, ist Vitamin A. Vitamin A wird zur Zeit hauptsächlich als Ester in der Form des Acetats oder des Palmitats verwendet.
In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass diese Vitamin A-Ester in die Haut eindringen und dort die durch Sonneneinstrahlung und Umwelteinflüsse geschädigte Altershaut bis zu einem gewissen Grad wieder normalisieren. Festgestellt wurden ein Anstieg der Mitose-Aktivität, eine Beeinflussung der Enzymaktivitäten, eine Normalisierung der Keratinisierung und eine Verbesserung der Epithelisierung. In einer aktuellen Studie wurde festgestellt, dass Vitamin A-palmitat auf Grund seiner Antischuppenwirkung auch in Haarpflegeprodukten verwendet werden kann.
Neben der Normalisierung der Haut durch Vitamin A werden in Kosmetika auch Vitamine eingesetzt, um die Haut vor schädlichen Einflüssen wie freien Radikalen zu schützen. Diese freien Radikale können u.a. zu einer Schädigung der Zellmembranen führen, was sich langfristig durch eine schnellere Hautalterung äußert. In Kombination mit Vitamin E werden hierzu Vitamin C-acetat und -palmitat in Kosmetikprodukten verwendet. Vitamin C wirkt in Kosmetikprodukten als „schützendes“ Vitamin und trägt zur Regenerierung von oxidiertem Vitamin E bei.
Bei kombiniertem
Einsatz der Vitamine A und C in Kosmetikprodukten kann durch die schützende Wirkung
von Vitamin C und die normalisierende Wirkung von Vitamin A eine ideale Ergänzung
erreicht werden. Moderne Formulierungen, die zum Schutz vor Hautalterung angeboten
werden, sollten deshalb diese Vitaminkombination enthalten. Als weitere Wirkstoffe
in Anti-Ageing-Präparaten kommen Vitamin E, Panthenol, linolsäurereiche Pflanzenöle
wie Borretsch- oder Nachtkerzenöl sowie eventuell UV-Filter in Frage.
Vitamin E als bioaktiver Wirkstoff in Kosmetika
Dr. Wolfgang Pittermann, Henkel KGaA, Düsseldorf
In der kosmetischen Produktentwicklung hat sich ein bedeutender Wandel vollzogen, denn zunehmend werden neben herkömmlichen Inhaltsstoffen Vitamine und andere bioaktive Wirkstoffe eingesetzt.
Ursächlich für diese Änderung sind neuere Kenntnisse des „Stress-Umfeldes“, dem die Haut als größtes Organ des Menschen ausgesetzt ist. Einerseits sind es die Umwelteinflüsse wie z.B. UV-Lichteinstrahlung, andererseits eine mögliche Unterversorgung mit bestimmten Vitaminen, u.a. durch den Einfluss neuer Lebensgewohnheiten. Auch verändert das Interesse für die gemeinsamen Wurzeln von Gesundheit, Ernährung und Körperpflege die Kundenerwartung hinsichtlich der Leistungsmerkmale kosmetischer Produkte. Diese Entwicklung hat die Bedeutung der dekorativen Kosmetik vorübergehend in den Hintergrund gedrängt. Nunmehr stehen der Schutz und die Vorbeuge gegen umweltbedingte Schadwirkungen und biologische Alterungsvorgänge sowie die mögliche Reparation oder Regeneration unwillkommener Veränderungen der Haut im Vordergrund.
Den neuen Anforderungen wird z.B. durch den Einsatz von Vitaminen Rechnung getragen. Ein Zielbereich ist dabei der oxidative Stress, d.h. die Folgen der Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies in der Haut. Was im normalen Alltag physiologisch metabolisiert wird, kann unter besonderen Stressbedingungen mangels ausreichenden Schutzes durch enzymatische und nichtenzymatische Mechanismen zu pathophysiologischen Entgleisungen führen. Die Vitamine C und E sind nichtenzymatische Bestandteile des körpereigenen Schutzsystems. Während Vitamin C das wichtigste wasserlösliche Antioxidans ist, gehört Vitamin E zur Gruppe der lipidlöslichen Radikalfänger, lokalisiert in der Zellmembran.
Neben dem UV-Schutz wirkt topische Vitamin E-Applikation positiv auf Hautglätte und Hautfeuchtigkeit. Beide Parameter sind eng mit der Funktionstüchtigkeit der Hautbarriere verbunden. Sie zu erhalten, zu verstärken oder zu regenerieren, muss das Ziel jeder nachhaltigen Hautpflege sein.
Die Voraussetzung für die Wirkmöglichkeit von Vitamin E ist dessen Freisetzung aus dem Körperpflegeprodukt. Dabei sind komplexe Emulsionen einfachen Applikationen auf Ölbasis trotz gleicher initialer Einsatzkonzentrationen wegen der universalen Löslichkeitsbedingungen und der höheren effektiven Konzentration in der Ölphase vorzuziehen. Unter Leave-on-Bedingungen penetriert Vitamin E in einem höheren Grad und schneller aus W/O- als aus O/W-Emulsionen. Auch aus tensidischen Produkten, wie z.B. Duschpräparaten, wird Vitamin E unter Rinse-off-Bedingung oberflächlich an die Hornschicht abgegeben.
Die topische
Applikation Vitamin E-haltiger Kosmetika stärkt demnach den von außen nach innen
gerichteten, wirksamen Schutzschirm der Haut.
Vitamin E as a bioactive agent
in cosmetics Wolfgang Pittermann
Henkel KGaA, D-40191 Düsseldorf
Introduction
There has been a major change in the
development of cosmetic products in the recent years. Vitamins and other bioactive
substances are increasingly being used alongside conventional ingredients.
The immediate cause is increasing knowledge of the ’stress environment‘ to which the skin, as the human body’s largest organ, is exposed. Stress factors include environmental influences such as ultraviolet radiation and the possibly inadequate intake of certain vitamins as a result of modern lifestyles, etc. The present interest in the common roots of health, nutrition and body care is also changing consumer expectations with regard to the performance characteristics of cosmetic products. This development has temporarily pushed the significance of decorative cosmetics into the background. The focus is now on protection and preventive measures against harmful environmental influences and biological aging processes, as well as the possible repair or regeneration of unwelcome changes in the skin.
Oxidative stress in the skin
The present use of vitamins is an example of the response to these new requirements. One target area is oxidative stress, i.e. the consequences of the creation of reactive forms of oxygen in the skin. The reactive forms that usually undergo physiological metabolization may, under abnormal stress conditions and in the absence of adequate protection by enzymatic and non-enzymatic mechanisms, cause pathophysiological dysfunctions within the skin. Vitamins C and E belong to the non-enzymatic components of the body’s own protective system. While vitamin C is the most important water-soluble antioxidant, vitamin E is one of a group of lipid-soluble radical interceptors, localized in the cell membrane (Mayer et al., 1993).
Smoothness and moisture content
As well as providing protection against UV-radiation, topical application of vitamin E has a positive effect on the skin’s smoothness and moisture content. Both of these parameters are closely linked to the functionality of the skin barrier. The objective of all long-term skin care must be to maintain, strengthen or regenerate this.
Vitamin E´s natural distribution in the skin
According to
a paper recently published (Thiele et al., 1999) the sebaceous gland secretion
is a major physiologic route of vitamin E delivery to skin. In order to characterize
the frequently used in vitro model of the isolated bovine udder (BUS-model), the
vitamin E content of three different levels (epidermo-dermal = level 1; sebaceous
glands = level 2; hair follicle = level 3) of the skin was evaluated (figure 1).
Approx. 70 % of the total vitamin E content of the skin was found within the level
2 containing the sebaceous glands. The epidermo-dermal level shows about the double
amount (approx. 20 %) of vitamin E than the level 3 (hair follicle).
This
demonstrates that sebaceous gland secretion may be involved in the vitamin E delivery
to skin of the bovine udder similar to the situation in the human skin.
Vitamin E´s release from the body care products
For vitamin E to be able to
take effect, it has to be released from the body care product. To prove the release
in-vitro studies using the viable skin of the isolated perfused bovine udder (BUS)-model)
were performed in various study designs.
Complex emulsions are preferable
to simple oil-based products, even when the initial application concentrations
are the same, due to the universal solubility conditions and the higher effective
concentration in the oil phase (Förster et al., 1997). Under leave-on conditions
vitamin E penetrates in larger amounts and at a faster rate from w/o than from
o/w emulsions. Vitamin E is also absorbed at the surface of the horny layer from
surfactant products such as shower preparations under rinse-off conditions (Förster
et al 1999).
The penetration of vitamin E into the horny layer is modified
in emulsions containing chitosan (Pittermann et al., 1997) and can be accelerated
significantly by liposomal techniques (Blume et al., 2000).
Market products containing vitamin E
Topical
application in cosmetics that contain vitamin E initially strengthens the inwardly
aligned effective protective mantle of the skin. For this reason an overview (selection
of current German and European market products, in the case as they contain vitamin
E and offer relevant product claims) is also given in the presentation.
Literature
1) Blume G., Pittermann W., Waldmann-Laue M., Kietzmann M., Verma D.D.
and C. Johann; Liposomes and Vitamins; IN-COSMETICS 2000 – Conference Proceedings,
pp 131-134 (2000)
2) Förster Th., Jackwerth B., Pittermann W., van Rybinski
W. and M. Schmitt; Properties of Emulsions: Structure and skin penetration; Cosmetics
& Toiletries 112, 73-82 (12/1997)
3) Förster Th., Pittermann W., Schmitt M.
and M. Kietzmann; Skin penetration properties of cosmetic formulations using a
perfused bovine udder model; J. Cosmet. Sci. 50, 147-157 (1999)
4) Mayer P.
Pittermann W. and S. Wallat; The effects of Vitamin E on the Skin; Cosmetics &
Toiletries 108, 99-109 (1993)
5) Pittermann W., Hörner V. and R. Wachter;
Efficiency of high molecular weight chitosan in skin care applications. Chitin
Handbook, R.A.A. Muzzarelli and M.G. Peter, eds., European Chitin Society. 1997.
ISBN 88-86889-01-1
6) Thiele J.J., Weber S. and L. Packer; Sebaceous Gland
Secretion is a major Physiologic Route of Vitamin E delivery to Skin; J Invest.
Derm. 113, 1006-1010 (1999)
Vitamin E as a bioactive agent
in cosmetics Wolfgang Pittermann
Henkel KGaA, D-40191 Düsseldorf
Introduction
There has been a major change in the
development of cosmetic products in the recent years. Vitamins and other bioactive
substances are increasingly being used alongside conventional ingredients.
The immediate cause is increasing knowledge of the ’stress environment‘ to which the skin, as the human body’s largest organ, is exposed. Stress factors include environmental influences such as ultraviolet radiation and the possibly inadequate intake of certain vitamins as a result of modern lifestyles, etc. The present interest in the common roots of health, nutrition and body care is also changing consumer expectations with regard to the performance characteristics of cosmetic products. This development has temporarily pushed the significance of decorative cosmetics into the background. The focus is now on protection and preventive measures against harmful environmental influences and biological aging processes, as well as the possible repair or regeneration of unwelcome changes in the skin.
Oxidative stress in the skin
The present use of vitamins is an example of the response to these new requirements. One target area is oxidative stress, i.e. the consequences of the creation of reactive forms of oxygen in the skin. The reactive forms that usually undergo physiological metabolization may, under abnormal stress conditions and in the absence of adequate protection by enzymatic and non-enzymatic mechanisms, cause pathophysiological dysfunctions within the skin. Vitamins C and E belong to the non-enzymatic components of the body’s own protective system. While vitamin C is the most important water-soluble antioxidant, vitamin E is one of a group of lipid-soluble radical interceptors, localized in the cell membrane (Mayer et al., 1993).
Smoothness and moisture content
As well as providing protection against UV-radiation, topical application of vitamin E has a positive effect on the skin’s smoothness and moisture content. Both of these parameters are closely linked to the functionality of the skin barrier. The objective of all long-term skin care must be to maintain, strengthen or regenerate this.
Vitamin E´s natural distribution in the skin
According to
a paper recently published (Thiele et al., 1999) the sebaceous gland secretion
is a major physiologic route of vitamin E delivery to skin. In order to characterize
the frequently used in vitro model of the isolated bovine udder (BUS-model), the
vitamin E content of three different levels (epidermo-dermal = level 1; sebaceous
glands = level 2; hair follicle = level 3) of the skin was evaluated (figure 1).
Approx. 70 % of the total vitamin E content of the skin was found within the level
2 containing the sebaceous glands. The epidermo-dermal level shows about the double
amount (approx. 20 %) of vitamin E than the level 3 (hair follicle).
This
demonstrates that sebaceous gland secretion may be involved in the vitamin E delivery
to skin of the bovine udder similar to the situation in the human skin.
Vitamin E´s release from the body care products
For vitamin E to be able to
take effect, it has to be released from the body care product. To prove the release
in-vitro studies using the viable skin of the isolated perfused bovine udder (BUS)-model)
were performed in various study designs.
Complex emulsions are preferable
to simple oil-based products, even when the initial application concentrations
are the same, due to the universal solubility conditions and the higher effective
concentration in the oil phase (Förster et al., 1997). Under leave-on conditions
vitamin E penetrates in larger amounts and at a faster rate from w/o than from
o/w emulsions. Vitamin E is also absorbed at the surface of the horny layer from
surfactant products such as shower preparations under rinse-off conditions (Förster
et al 1999).
The penetration of vitamin E into the horny layer is modified
in emulsions containing chitosan (Pittermann et al., 1997) and can be accelerated
significantly by liposomal techniques (Blume et al., 2000).
Market products containing vitamin E
Topical
application in cosmetics that contain vitamin E initially strengthens the inwardly
aligned effective protective mantle of the skin. For this reason an overview (selection
of current German and European market products, in the case as they contain vitamin
E and offer relevant product claims) is also given in the presentation.
Literature
1) Blume G., Pittermann W., Waldmann-Laue M., Kietzmann M., Verma D.D.
and C. Johann; Liposomes and Vitamins; IN-COSMETICS 2000 – Conference Proceedings,
pp 131-134 (2000)
2) Förster Th., Jackwerth B., Pittermann W., van Rybinski
W. and M. Schmitt; Properties of Emulsions: Structure and skin penetration; Cosmetics
& Toiletries 112, 73-82 (12/1997)
3) Förster Th., Pittermann W., Schmitt M.
and M. Kietzmann; Skin penetration properties of cosmetic formulations using a
perfused bovine udder model; J. Cosmet. Sci. 50, 147-157 (1999)
4) Mayer P.
Pittermann W. and S. Wallat; The effects of Vitamin E on the Skin; Cosmetics &
Toiletries 108, 99-109 (1993)
5) Pittermann W., Hörner V. and R. Wachter;
Efficiency of high molecular weight chitosan in skin care applications. Chitin
Handbook, R.A.A. Muzzarelli and M.G. Peter, eds., European Chitin Society. 1997.
ISBN 88-86889-01-1
6) Thiele J.J., Weber S. and L. Packer; Sebaceous Gland
Secretion is a major Physiologic Route of Vitamin E delivery to Skin; J Invest.
Derm. 113, 1006-1010 (1999)
Wissenschaftlich herausfordernd, ungewöhnlich, unklar, fragwürdig oder bedenklich – Dermatologische Verschreibungen im Spiegel der NRF-Rezeptur-Hotline
Dr. Holger Reimann, Laboratorium des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF), Eschborn
Die Apothekerschaft unterhält mehrere Anlaufstellen zur Hilfe bei plötzlich auftretenden Problemen im laufenden Rezepturbetrieb der Apotheken. Bei der Rezeptur-Hotline des Pharmazeutischen Laboratoriums des NRF kann vor allem bei galenischen Schwierigkeiten und Fragen der pharmazeutischen Qualität beraten werden. Insofern sind die dort vorgelegten – überwiegend ärztlich verschriebenen – Rezepturen nicht repräsentativ für die vorkommenden dermatologischen Verschreibungen. Sie geben jedoch einen gewissen Einblick, welche Arzneistoffe rezeptiert werden, die – sei es noch nicht oder nicht mehr – in Deutschland beziehungsweise weltweit in Fertigarzneimitteln nicht realisiert sind oder die nur in gravierend anderer Konzentration, Indikation oder Zubereitung vorgefertigt zur Verfügung stehen.
Apothekenseitig ergeben sich hier häufig Probleme, die Forderungen – pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Konformität mit der Verschreibung – sicherzustellen. Ungewöhnliche Rezepturen (meist nicht standardisierte Individualrezepturen) fordern den Apotheker nicht nur pharmazeutisch-technisch heraus. Da er Unklarheiten vor Herstellung ausräumen muss, können Zweifel an der Dosierung und der Zulässigkeit der Rezeptur häufig nur unter Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt beseitigt werden. In manchen Fällen ist die Entscheidung selbst dann schwierig, wenn die Art der Anwendung, der vorgesehene Gebrauch und die Indikation bekannt sind. In diesem Spannungsfeld zwischen ärztlicher Therapiefreiheit zum Wohle des Patienten und rechtlicher Bestimmungen zum Schutze des Patienten müssen sachgerechte Lösungen gefunden werden.
| Ungewöhnliche Rezepturen |
Anwendung; |
| Acetylsalicylsäure-Lösung/-Salbe/-Schüttelmixtur 5 % | postzosterische Neuralgien |
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Androstanolon-Gel 2,5 % | klimakterische Beschwerden |
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Allopurinol-Mundspülung 0,1 % | Fluorouracil-induzierte Mucositis |
| Allylsenföl-Lösung 2 % /-Salbe 0,1 % | lokale Reiztherapie |
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Aluminiumacetat-tartrat-Ohrentropfen | Otitis externa |
| Ameisensäure-Lösung |
konzentriert zur Warzenbehandlung |
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Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Lösung/-Gel 20 % | Antihidrotikum |
| Aminolävulinsäure-Creme/-Emulsion/-Gel 20 % | kutane photodynamische Therapie („PTD“); photodynamische Diagnostik („FDAP“) |
| Anthrarobin-Lösung 3 % (Arningsche Lösung) |
Antiekzematosum?; Antimykotikum?; Antipsoriatikum? |
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Benzalkoniumchlorid-Wundspülung 1 % | Antiseptische Spülung bei Hundebissen |
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Betamethason-21-dihydrogenphosphat-Dinatrium-Lösung |
orale Sofortmaßnahme bei Insektenstichallergie |
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Brillantgrün-Lösung 0,05–0,5 % | Antimykotikum, Antiseptikum |
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Calciumgluconat-Gel 2,5 % | Antidot bei Flusssäure-Kontamination |
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Canrenoat-Gel/-Creme 1,6 % | Hirsutismus |
| Capsaicin-Gel/-Creme 0,025–1 % | postzosterische Neuralgien |
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Chlorophyllin-Salbe |
Wundbehandlung |
| Ciclosporin-Schleimhauthaftgel 1 % | oraler Lichen Planus |
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Clotrimazol-Ohrentropfen 1 %, Ölige | Antimykotikum |
| Coffein-Salbe |
Cellulite |
| Cyproteronacetat-Gel/-Emulsion 1 % | Alopecia androgenetica, Acne vulgaris, Hirsutismus |
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Dehydroepiandrosteron-Gel 2,5 % | klimakterische Beschwerden |
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Diphenylcyclopropenon-Lösung 2,5 % | topische Immuntherapie |
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Eisen(III)-chlorid-Lösung, 1–10 % Eisen | Blutstillung |
| Eosin-Lösung 0,5–2 % | Adstringens, Antiseptikum |
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Essigsäure-Ohrentropfen 0,7 % | Otitis externa |
| Essigsäure-Spülung 2–5 % | Entfernung von Nissen |
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Fuchsin-Lösung 0,05–0,5 % | Antimykotikum, Antiseptikum |
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Glyceroltrinitrat-Creme 0,3 % | Analfissuren |
| Glykolsäure-Lösung/-Gel/-Creme 0,06–70 % | Peeling, Ichthyosisbehandlung |
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Holzteere (Pix liquida, – Juniperi, – Betulina, – Fagi) |
Antipruriginosum, Antiekzematosum |
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Hydrochinon-Creme 2–5 % | Bleichmittel |
| 11-a-Hydroxyprogesteron-Lösung |
Alopecia androgenica |
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Iontophorese-Gele mit Indometacin, Lidocain oder anionischen Glukokortikosteroid-Derivaten |
Verstärkung der Lokalwirkung |
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Isosorbiddinitrat-Creme 1 % | Analfissuren |
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Kaliumiodid-Salbe 50 % | Nagelablösung |
| Khellin-Lösung/-Gel/-Creme 2 % | Vitiligobehandlung |
| Kupfer(II)-Sulfat-Lösung 1 % (Aqua d´Álibour) | Adstringens |
| Lidocain-DMSO-Ohrentropfen 5 % | Lokalanästhetikum (Trommelfell) |
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Methylrosaniliniumchlorid-Lösung 0,05–0,5 % | Antimykotikum, Antiseptikum |
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Metronidazol-Gel/-Creme 0,5 bis 5 % | Rosacea |
| Metronidazol-Lösung 1 % | Wundbehandlung |
| Minoxidil-Lösung 2 % | Haarwuchsmittel |
| Nandrolondecanoat-Creme 0,04 % | Phimosebehandlung bei Kindern |
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2-Naphthol-Salbe 8 % | Warzenbehandlung |
| Natriumnitrit-5 %/Ascorbinsäure-5 %-Gel |
Raynaud-Syndrom |
| Oxytetracyclinhydrochlorid-Creme 1 % | Acne vulgaris |
| Paromomycinsulfat-Vaselin 15 % mit Methylbenzethoniumchlorid |
kutane Leishmaniose |
| Permethrin-Creme 2,5–5% | Antiscabiosum |
| Phenol-Öl 5% | Sklerotherapie; neurolytisches Agens |
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Phenylalanin-Suspension 20 % (m/V) | oral vor Bestrahlung bei Vitiligo |
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Podophyllin-Lösung/-Gel/-Salbe 2–20 % | Feigwarzen |
| Polihexanid-Lösung/-Gel 0,04 % | Wundbehandlung |
| Povidon-Iod-Zuckerpaste |
Wundbehandlung |
| Povidon-Iod-Augentropfen 5 % | HIV-postexpositionelle Infektionsprophylaxe |
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Quadratsäuredibutylester-Lösung |
topische Immuntherapie |
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Scopolaminhydrobromid-Salbe 0,1–5% | Frey-Syndrom (gustatorisches Schwitzen) |
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Silbernitrat-Lösung/-Salbe 0,5–10 % | Adstringens |
| SKAT-Lösung (Papaverin-Phentolaminmesylat-Injektionslösung) |
SKAT (erektile Impotenz) |
| Sulfanilamid-Lösung/-Salbe; auch andere Sulfonamide |
kutane Anwendung |
| Tacrolimus-Gel |
Neurodermitis |
| Tannin-Lösung 40 % | Analfisteln |
| Testosteronpropionat-Creme/-Salbe 2 % | Lichen sclerosus et atrophicus; präoperative Vergrößerung des Penis bei angeborenen Fehlbildungen |
| Tetracyclinhydrochlorid-Creme 3 % | Acne vulgaris |
| Tiabendazol-Creme10 % | kutane Larva migrans |
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Tretinoin-Salben (lipophil); -Schleimhauthaftgel |
Altershaut; Lichen ruber planus |
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Tribromphenolbismut-Rezepturen |
Antiseptikum, Adstringens |
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Triclosan-Creme 3 % | Antiseptikum |
| Zinkchlorid-Lösungen 0,1–50 % | Wundbehandlung; Ätzmittel; Sklerotherapie bei Hämorrhoiden |
