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Claudia S. Leopold

Penetrationsorientierte Vehikeloptimierung — Pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte

Institut für Pharmazie, Universität Leipzig


Mit der Applikation von Wirkstoffen auf die Haut lassen sich verschiedene Ziele verfolgen. Einerseits kann es erwünscht sein, dass der Wirkstoff auf der Hautoberfläche verbleibt; andererseits kann die Wirkstoffpenetration in tiefere Hautschichten bis hin zur Resorption das Ziel sein. Die Wirkstoffpenetration ist durch die Wahl des Vehikels beeinflussbar. Neben thermodynamischen Effekten, bedingt durch die unterschiedliche Affinität des Wirkstoffes zu verschiedenen Vehikeln, spielen hier penetrationsbeschleunigende, d.h. barrieremodifizierende Effekte eine große Rolle. Solche Effekte können entweder direkt durch Messung des Wirkstofffluxes in die Haut oder durch Wirkungsmessungen mit Arzneistoffen, die eine quantifizierbare pharmakodynamische Reaktion hervorrufen, erfasst werden. Bei der Durchführung der Wirkungsmessungen und der Auswahl der Wirkungsparameter müssen pharmakokinetische Gesetzmäßigkeiten berücksichtigt werden, um möglichst genaue Aussagen zur relativen Bioverfügbarkeit der Zubereitungen treffen zu können und um zwischen thermodynamischen und penetrationsbeschleunigenden Vehikeleffekten differenzieren zu können. Verschiedene intensitäts- und zeitbezogene Wirkungsparameter und die aus simulierten Dosis-Wirkungs-Kurven ermittelten Bioverfügbarkeitsdaten werden unter Berücksichtigung pharmakokinetischer Gesichtspunkte hinsichtlich ihrer Aussagekraft beurteilt. Diese Wirkungsparameter sind die reziproke Latenzzeit LT bis zum Auftreten eines pharmakodynamischen Effektes, die Wirkungsdauer D und die maximale Wirkung Emax (Abb. 1).


Abb. 1: Simulierte Wirkstoffspiegel am Wirkort für Penetrationskinetik erster (····) und nullter (-) Ordnung bei Annahme eines offenen Einkompartimentmodells (Abkürzungen siehe Text)

Werden Bioverfügbarkeits- und Beschleunigungsfaktoren f und BF aus Dosis-Wirkungs-Kurven bestimmt, so können zu ihrer Bestimmung die horizontalen Abstände zwischen parallel verlaufenden Kurven eines Standard- und einer Testzubereitung sowie die Vertikalquotienten im Bereich der oberen Wirkplateaus zwischen Test und Standard herangezogen werden (Abb. 2). Während die Horizontalabstände thermodynamische wie auch penetrationsbeschleunigende Vehikeleffekte beinhalten, können unterschiedliche Wirkplateaus nur durch barrieremodifizierende Vehikeleffekte bedingt sein. Aus den Horizontalabständen zwischen parallelen Dosis-Wirkungs-Kurven lässt sich also der Bioverfügbarkeitsfaktor bestimmen, während die Vertikalquotienten den Beschleunigungsfaktor darstellen (Abb. 2). Bei penetrationsbeschleunigenden Vehikeleffekten ist in der Regel durch die unterschiedlichen Wirkplateaus, die von Standard und Test erreicht werden, mit einem nicht parallelen Kurvenverlauf zu rechnen. Setzt man die Wirkstoffkonzentration in den Zubereitungen zur jeweiligen Wirkstofflöslichkeit in den Vehikeln in Beziehung, was der Umrechnung der Wirkstoffkonzentration in die Wirkstoffaktivität entspricht, so eliminiert man die thermodynamischen Vehikeleffekte und kann dann aus den Horizontalabständen der erhaltenen Aktivitäts-Wirkungskurven direkt den Beschleunigungsfaktor BF bestimmen (Abb. 2).



Abb. 2: Bestimmung von Bioverfügbarkeits- und Beschleunigungsfaktoren aus Dosis- bzw. Aktivitäts-Wirkungskurven

Praktische Relevanz haben diese Ergebnisse, wenn es um die Planung und Durch- führung von Wirkungsmessungen zur Quantifizierung von Vehikeleffekten oder zur Beurteilung der Penetrationseigenschaften unterschiedlicher Wirkstoffe geht. Die Wirkung sollte möglichst schnell, auf einfache Weise (z.B. visuell) und ohne großen Versuchs- und Zeitaufwand erfaßbar sein. Diese Forderung wäre bei den Wirkungsparametern maximale Wirkung und reziproke Latenzzeit gegeben.

Grundsätzlich ist zu beachten, dass stationäre Bedingungen garantiert werden sollten, um eine Wirkstoffentleerung, die zu verminderter Wirkung führt, zu verhindern. Diese Forderung ist mit dem Wirkungsparameter Wirkungsdauer nicht zu erfüllen. Stationäre Bedingungen können durch Applikation großer Salbenvolumina über einen gewissen Zeitraum sowie durch Applikation von Suspensionszubereitungen erreicht werden. Mit Suspensionszubereitungen lassen sich allerdings keine Dosis-Wirkungs-Kurven aufnehmen. Es handelt sich hier vielmehr um Einpunktmessungen, durch die nur das obere Wirkplateau einer Dosis- oder Aktivitäts-Wirkungs-Kurve erfasst werden kann. Aus diesen Plateauwerten lassen sich dann in Analogie zur Berechnung der Vertikalquotienten aus Dosis- oder Aktivitäts-Wirkungs-Kurven Beschleunigungsfaktoren bestimmen. Die maximale Wirkung ist ein geeigneter Parameter für eine solche Bestimmung. Weniger geeignet für solche Einpunktmessungen ist der Wirkungsparameter reziproke Latenzzeit, da hier im Beschleunigungsfaktor nur die Beeinflussung des Diffusionskoeffizienten in der Barriere berücksichtigt wird. Grundsätzlich muss darauf geachtet werden, dass nach Applikation von Suspensionszubereitungen, die in der Regel zum maximalen Wirkstoffflux führen, noch nicht die intrinsische Aktivität des Wirkstoffes (= erreichbarer Maximaleffekt im biologischen System) erreicht wird, was eine Differenzierung zwischen den Vehikeln unmöglich macht. Eventuell muss in einem solchen Fall auf einen anderen Modellarzneistoff ausgewichen werden. Es sollte auch nicht vergessen werden, dass die maximale Wirkung beeinflusst wird durch die Schwellenkonzentration am Wirkort cmin eff, die überschritten werden muss, um eine Wirkung messen zu können (Abb. 1).

Prinzipiell sollten statt Dosis-Wirkungs-Kurven immer Aktivitäts-Wirkungs-Kurven durch Einsatz unterschiedlicher Wirkstoffaktivitäten in den Vehikeln aufgenommen werden, um von vornherein thermodynamische Effekte zu eliminieren und somit penetrationsbeschleunigende Effekte direkt erfassen zu können. Hier ist bei starker Penetrationsbeschleunigung allerdings mit nicht-parallelen Kurven zu rechnen, da durch Penetrationsbeschleunigung entsprechend höhere Wirkplateaus erreicht werden. Die Ermittlung von Beschleunigungsfaktoren über den Horizontalabstand zwischen Aktivitäts-Wirkungs-Kurven setzt aber eine Parallelität der Kurven voraus, so dass in diesem Fall die Bestimmung von Vertikalquotienten im Plateaubereich sinnvoller erscheint.

Diese Betrachtungen haben direkte Bedeutung für die FDA Guidance for Industry "Topical dermatologic corticosteroids: In vivo bioequivalence", in der die Durchführung des Hautabblassungstestes mit Glucocorticoiden über die Messung der maximalen Wirkung beschrieben wird. In dieser Guidance sollte darauf hingewiesen werden, dass für eine unverfälschte Quantifizierung von Abblasseffekten stationäre Bedingungen gewährleistet sein sollten und dass bei der Untersuchung von Vehikeleffekten die intrinsische Aktivität des Modellwirkstoffes bekannt sein muss.

Prof. Dr. Claudia S. Leopold



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