Transfer von dendritischen Zellen zum Lymphknoten
Prof. Dr. med. Heinfried H. Radeke, Pharmazentrum Frankfurt, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
Die Haut stellt eine der wesentlichen
Barrieren gegen Angriffe von Pathogenen dar und vereinigt eine Reihe von Abwehrmechanismen
des angeborenen Immunsystems, um diese Aufgabe zu erfüllen. Als Epidermisspezifische
Subpopulation der dendritischen Zellen ist die Langerhanszelle (LZ) gekennzeichnet
durch eine lokale Regeneration, spezifische Marker und eine typische Immunfunktion.
Anders als myeloide dendritische Zellen (mDZ) in der Dermis sind die LC in der
Epidermis positiv für Langerin, S-100, Fascin, CD1a und regenerieren sich
lokal (1). Durch eine entzündliche Aktivierung werden die LC in der Keratinozytenschicht
mobilisiert und verlassen die Epidermis. Sie migrieren aktiv durch das dermale
Kollagennetzwerk und treten geführt durch ihre Chemokinrezeptoren, u.a.
CCR7 und seine Liganden CCL19 und -21, in kleine drainierende Lymphbahnen über.
Nur unter diesen inflammatorischen Bedingungen erfolgt eine Auffüllung
des epidermalen Kompartments mit LC Vorläuferzellen aus dem Blut. Der Einwanderungs-
und Differenzierungsprozess der LC ist abhängig von CCR2, CCR4/10, CCR6
und TGFß.
Durch die Antigenaufnahme und –prozessierung, dirigiert durch das Pathogen
aber auch durch Faktoren entzündlich-aktivierter, lokaler Zellen, durchläuft
die LC ein Differenzierungsprogramm, die Reifung. Reife LC werden positiv für
CD80, -83, -86, MHC-Klasse II, DC-LAMP, CCR7, und regulieren andererseits CCR6,
Fc-gamma- und Antigenaufnahmerezeptoren herunter, schalten also von der Antigenaufnahme
zur –präsentation um. Nicht nur aus pharmakologischer Sicht ist es
interessant, dass z.B. Lipidmediatoren, wie PGE2 oder PGD2, und auch Medikamente
mit Wirkung auf ABC-Transporter einen starken Einfluss auf die LC Differenzierung
haben.
Das Ergebnis der Pathogen-induzierten Reaktion kann eine allergische, Th2 Reaktion
(Atopien), eine DTH-ähnliche Th1 Reaktion (Psoriasis, Kontaktdermatitis)(2)
oder eine anerge, bzw. aktive tolerogene Reaktion sein (3,4). Als ein Beispiel
für die richtungsgebenden Faktoren aktivieren PAMPs („pathogen associated
molecular pattern“) die „pattern recognition“ Rezeptoren,
z.B. die TLRs (Toll-ähnliche Rezeptoren) 4 oder 9, und führen zu stark
proinflammatorischen Profilen mit erhöhter IL12p70 oder IL-23 Freisetzung
(5), während TLR2 PAMPs, z.B. Bestandteile grampositiver Bakterien zu einer
Th2 Reaktion führen können. Im Einklang hiermit zeigen eigene Untersuchungen,
dass bei einer durch GM-CSF /LPS /IFN-gamma induzierten Reifung PGE2 die Freisetzung
von IL-12p40 erhöht, während PGD2 die Expression von IL12p40 vermindert.
Aktuelle Experimente in unserem Labor konzentrieren sich auf den relativen Beitrag
von Prostaglandinen und verschiedenen TLR-Liganden auf die Expression der Proteinuntereinheiten
der IL-12 Zytokinfamilie (IL-12p35, p40, IL-23p19, IL-27 (EBI3 und p28)). Darüber
hinaus, zusammen mit B. Kleuser (Inst. Pharmazie, FU Berlin), konnten wir zeigen,
dass das Lysophospholipid, Sphingosin-1-Phosphat (S1P), für seine migratorische
Wirkung auf unreife LC überraschend einen überlappenden S1P-Rezeptor-abhängigen,
TGFß-Rezeptortransaktivierenden und Smad-abhängigen Signalweg benutzt
(6). Dies könnte bedeuten, dass S1P freigesetzt aus Mastzellen und Thrombozyten
und in hoher Konzentration im Blut mit HDL transportiert zu einer Th2/tolerogenen
Differenzierung von LC beiträgt.
Zurück zu den wandernden, antigenbeladenen LC: Diese gereiften und hochaktiven
Zellen erreichen 6-8 Stunden nach dem Eindringen des Pathogens den regionalen
Lymphknoten (LN). Obwohl das lösliche Antigen schon nach 30 min über
drainierende Lymphbahnen den LN erreicht, wird ein effektives ‚priming’
von naïven T-Lymphozyten mit differenzierender Wirkung nur durch die aus
dem Gewebe kommenden, stark aktivierten LC induziert. Naïve T-Zellen, die
auf solche antigenbeladenen LC treffen, halten deutlich länger Kontakt
als residente LN-DC, wobei in spätestens 48 Std. das vollständige
antigenspezifische Repertoire der TCR durchlaufen ist (7). Am Ende führt
auch der anfangs beschriebene, gewebespezifische Reifungsprozess der LC dazu,
dass die aktivierte und differenzierte T-Zelle ausgestattet mit CLA, CCR4, CCR6,
etc. präferenziell zur Haut zurückwandern wird (8). Auf diesem Hintergrund,
der kontinuierlich voranschreitenden Aufklärung der Details dieses Prozesses,
wurden und werden weiter neue pharmakologische „targets” identifiziert.
Die rasch voranschreitende Entwicklung von Modulatoren dieser immunologischen
Abläufe wirkt sich nicht nur im Bereich der Dermatologie, sondern auch
bei der Entwicklung neuer Impfprotokolle, sowie in der Antikörper- und
zellbasierten Antitumortherapie aus.
(* unterstützt durch die DFG Ra 525/7-3 und die Dr.-Hans-Schleussner-Stiftung)
Literatur
1. Merad M, Manz MG, Karsunky H
et al.: Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state
conditions. Nat Immunol 3:1135-1141, 2002
2. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG: Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue
supports T-cell activation and "Type 1" inflammatory gene expression.
Trends Immunol 25:295-305, 2004
3. Geissmann F, Dieu-Nosjean MC, Dezutter C et al.: Accumulation of immature
Langerhans cells in human lymph nodes draining chronically inflamed skin. J
Exp Med 196:417-430, 2002
4. Kapsenberg ML: Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization.
Nat Rev Immunol 3:984-993, 2003
5. Kopp T, Lenz P, Bello-Fernandez C et al.: IL-23 production by cosecretion
of endogenous p19 and transgenic p40 in keratin 14/p40 transgenic mice: evidence
for enhanced cutaneous immunity. J Immunol 170:5438-5444, 2003
6. Radeke HH, von Wenckstern H., Stoidtner K et al.: Overlapping signaling pathways
of sphingosine 1-phosphate and TGF-ß in the murine Langerhans cell line
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7. Mempel TR, Henrickson SE, von Andrian UH: T-cell priming by dendritic cells
in lymph nodes occurs in three distinct phases. Nature 427:154-159, 2004
8. Dudda JC, Simon JC, Martin S: Dendritic cell immunization route determines
CD8+ T cell trafficking to inflamed skin: role for tissue microenvironment and
dendritic cells in establishment of T cell-homing subsets. J Immunol 172:857-863,
2004
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