Prof. Dr. med. Roland Niedner

Zulassungsrelevante Probleme bei Dermatika

Klinik für Dermatologie am Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam

Wenn ein neues Dermatikum zugelassen werden soll oder sich der Wirkstoff oder die Formulierung geändert hat, müssen ein Nachweis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie gegebenenfalls Daten zur Dosisfindung erbracht werden. Die Prüfung der Verträglichkeit erfolgt immer mit der Originalformulierung. Parallel dazu müssen Kontrollen mitlaufen, sowohl mit dem Referenzprodukt als auch mit der Grundlage. Eine Verträglichkeits-Testung wird mit dem klassischen Irritationspatchtest vorgenommen. Die Auswertung kann durch Ermittlung des Primären Irritations Index (PII) gemäß ISO 10993-10 vorgenommen werden, der eine Zuordnung der Verträglichkeit in bestimmte Kategorien erlaubt. Darüber hinaus kann auch die Notwendigkeit bestehen, das Sensibilisierungspotenzial an Meerschweinchen zu bestimmen, auch muss u.U. die Photosicherheit nachgewiesen werden durch entsprechende Phototirriations- oder Photoallergen-Testungen.

Wenn Äquivalenz zu einem schon bekannten Präparat nachzuweisen ist, reicht es nicht aus, nur die Unterschiede zum Placebo heraus zu arbeiten, man muss vielmehr entsprechende Untersuchungen zu Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz durchführen, mit Ermittlung von Daten zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, mit vergleichenden klinischen Studien und gegebenenfalls auch mit In-vitro-Studien. Dermatopharmakokinetische Untersuchungen werden ergänzt durch den Nachweis der Arzneimittelliberation aus dem Externum, der Penetration durch und Aufnahme in die Haut, durch die Bestimmung der Konzentration in ihrem zeitlichen Ablauf und den steady state level. Auch die Messung der Arzneimittelelimination aus dem Stratum corneum kann notwendig werden.

Besonderheiten liegen beim Wirksamkeitsnachweis zur Wundheilung vor, da hier zum einen die Verbesserung der Wundheilung, zum andern die Verbesserung der Wundbehandlung zu bestimmen ist. Dies erfolgt durch Messung der Zeit bis zum kompletten Wundverschluss. Eine nur partielle Wundheilung reicht nicht zum Wirksamkeitsnachweis aus, sondern dient lediglich seiner Unterstützung. Messparameter zum Verfolg des Wundheilungsprozesses wären die Wundinfektion, das Debridement sowie der Schmerz zur Überprüfung der Wundsicherheit.

Es existiert eine Vielzahl von Wundmodellen, wobei die epidermale Wundheilung im Cantharidin-Wundmodell verfolgt werden kann, die subepidermale Wundheilung im Saugblasenmodell nach Kiistala, epidermale/subepidermale Wunden durch Spalthautentnahme und schließlich die alle Schichten durchsetzende full thickness wound durch Exzision. Die Messung der jeweiligen Wundgröße kann durch Planimetrie oder Diametrie vorgenommen werden, neuerdings wird zunehmend auch die Volumetrie eingesetzt.

Je nach Wirksamkeit und Rezidivfreiheit liegen die mittleren jährlichen direkten Kosten für die verschiedenen Verfahren des modernen Bioengineerings zwischen 8.000 und 20.000 Mark Unter verschiedenen Wirksamkeitsmodellen ist die Transplantation kultivierter autologer Keratinozyten gegenüber konservativen Verfahren dann kosteneffektiver, wenn die Behandlung ambulant durchgeführt werden kann und die Rezidivfreiheit diejenige der konservativen Behandlung signifikant übersteigt. Nach eigenen, präliminären Daten an 42 Patienten ist dies der Fall. Die Literaturdaten hierzu sind uneinheitlich.

Besonders einfach gelagert ist der Nachweis der Bioäquivalenz von topischen Kortikoiden, da das Ausmaß der Vasokonstriktion ein direktes Maß für die Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz ist. Die Datenerfassung des Vasokonstriktionstestes erfolgt auf sehr akribische Weise. Erforderlich sind drei Untersuchungsschritte, mit einem Vorversuch zur Ermittlung der ED50, und der D1- und D2-Dosis, mit der Messung der Kortikoidantwort auf die Referenzsubstanz bei allen Probanden des Hauptversuches sowie mit dem eigentlichen Hauptversuch von Prüf- und Referenzsubstanz an 40 bis 60 Probanden. Die Bewertung der Vasokonstriktion wird ausschließlich chromametrisch vorgenommen, die visuelle Erfassung wird trotz guter Datenlage wegen der mangelnden Objektivität zunehmend verlassen. Die ehemals relativ einfach durchzuführende Studie zur Vasokonstriktion ist zwar mittlerweile ein hochkompliziertes Verfahren geworden, dafür sind die ermittelten Daten allerdings auch sehr gut reproduzierbar und sicher.

Foto: Gesellschaft für Dermopharmazie

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