GD - Online R. Müller: Nanostrukturierte Lipidcarrier
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Prof. Dr. Rainer H. Müller*

Nanostrukturierte Lipidcarrier (NLC):
Die neue Generation der Lipid-Nanopartikel für dermale Anwendungen

PharmaSol GmbH, Berlin

Liposomen wurden 1986 als Träger in topischen Formulierungen von dem Kosmetikhersteller Dior eingeführt. Das Produkt hieß "Capture" und wurde als "der Sieg der Wissenschaft über die Zeit" angekündigt. Es dauerte dann noch ein halbes Jahrzehnt bis die ersten pharmazeutischen Produkte auf der Basis von Liposomen auf den Markt kamen. Kein anderes neues topisches Trägersystem fand so eine breite Anwendung im pharmazeutischen und insbesondere kosmetischen Bereich, weder die multiplen Emulsionen (z. B. in kosmetischen Produkten von Beiersdorf) noch die Mikroemulsionen (z. B. in Contrafugin®). Besonders in der Öffentlichkeit wurde keinem anderen Trägersystem so viel Aufmerksamkeit geschenkt. Der Ausdruck Liposom ist oder war vielen Kunden ein Begriff (natürlich ohne genaueres Wissen darüber, worum es sich dabei handelt). Kurz: Liposomen können - insbesondere auf dem kosmetischen Sektor - als Erfolgsgeschichte bezeichnet werden. Seit der Einführung von Liposomen Mitte der 80er konnte jedoch kein anderes neues Trägersystem einen ähnlichen Erfolg verzeichnen. Es besteht also definitiv Bedarf für die Entwicklung eines neuen Systems.

Zu Beginn der 90er wurden die festen Lipid-Nanopartikel (SLN) entwickelt. Die Herstellung erfolgte in unserer Arbeitsgruppe mit Hilfe der Hochdruckhomogenisation, die Gruppe um Gasco in Turin/Italien verwendete eine Mikroemulsionstechnik. Im Grunde sind SLN ein attraktiver Träger für Topika. Sie bestehen aus gut verträglichen, akzeptierten Inhaltsstoffen, die aus dem Bereich der Emulsionen und Liposomen bekannt sind. Gleichzeitig haben sie im Unterschied zu Emulsionen und Liposomen eine feste Matrix, die den Schutz von chemisch labilen Stoffen ermöglicht und eine Abwandlung der Freisetzung erlaubt. Innerhalb eines halben Jahrzehnts begannen Arbeitsgruppen weltweit mit der Forschung an diesem System, hauptsächlich jedoch auf pharmazeutischem Gebiet. Trotz ihrer Vorteile sind mit SLN jedoch einige Einschränkungen verbunden, vor allem:

1. eine begrenzte Beladungskapazität
2. ein möglicher Ausschluss des Wirkstoffs
3. ein zu großer Wasseranteil der Partikeldispersion.

Als verbesserter Lipidcarrier auf der Basis von festen Lipiden wurde am Rande des neuen Jahrtausends der nanostrukturierte Lipidcarrier (NLC) entwickelt. Begründet durch die spezielle Matrixstruktur ist die Beladungskapazität erhöht, ein Arzneistoffausstoß wird verhindert, und mit Hilfe eines speziellen Produktionsverfahrens können Partikeldispersionen hergestellt werden, die über die Konsistenz einer Creme oder Paste verfügen.

Die Beladung eines festen Lipids mit einem Wirkstoff ist niedrig, wenn die Lipide eine perfekte Kristallstruktur ausbilden und so wenig Raum für die Inkorporation anderer Stoffe lassen. Der Ausstoß des inkorporierten Wirkstoffs tritt auf, wenn ein fester Lipidpartikel zunächst eine weniger geordnete Matrix besitzt, die eine höhere Wirkstoffinkorporation ermöglicht, und sich dann während der Lagerung nach und nach eine geordnetere, stabilere Kristallmodifikation ausbildet. Der höhere Ordnungsgrad und die reduzierte Anzahl an Defektstellen führt zur Verdrängung der Fremdstoffe. In NLC wurde dies verhindert, indem die Matrix unter Verwendung räumlich sehr unterschiedlicher Lipide ausgebildet wurde, das heißt indem feste Lipide mit einem bestimmten Anteil an flüssigen Lipiden (Ölen) gemischt wurden. Diese Mischung bleibt schon a priori in einem weniger geordneten Zustand, es können aber auch zusätzlich noch Stoffe zu NLC enthaltenden Cremes oder Salben gegeben werden, die die Transformation zur stabileren Lipidmodifikation unterbinden.

Wie bereits für SLN gezeigt, kann die feste Lipidmatrix der NLC labile Stoffe vor Abbau schützen. Beispiele sind Retinol und das Coenzym Q10. Neben einer Verlängerung der Haltbarkeit von Produkten kann die Herstellung kostengünstiger erfolgen, wenn bestimmte Schutzmaßnahmen (wie zum Beispiel die Anwendung von Schutzgas) nicht zum Einsatz kommen müssen.

Nach dermaler Applikation bilden NLC einen Film, der den Wasserverlust der Haut reduziert und zu erhöhter Hautfeuchtigkeit führt. Generell führt ein verminderter Wasserverlust und höhere Feuchtigkeit zu einer verstärkten Penetration von Wirkstoffen. In Abhängigkeit von der Zusammensetzung der NLC enthaltenden Creme oder Salbe kann der Verbraucher diese Filmbildung spüren. Das heißt die Neuheit des Produktes ist nicht nur auf der Verpackung deklariert, sondern kann auch vom Verbraucher selbst erfahren werden.

Der Effekt der Feuchtigkeitssteigerung durch Lipid-Nanopartikel wurde in vielen In-vitro-Tests beschrieben. Vor kurzem wurde eine Humanstudie durchgeführt, um den Effekt einer handelsüblichen Creme mit und ohne feste Lipid-Nanopartikel auf Hautfeuchtigkeit und Hautelastizität zu vergleichen. Der Zusatz von Nanopartikeln zu der Creme verbesserte ihre Wirkung. Im Grunde können Nanopartikel zu jedem bereits bestehenden Handelsprodukt zugesetzt werden. Dies ermöglicht eine Verbindung der Vorteile der neuen Nanopartikel-Technologie mit denen bereits etablierter Produkte. Eine vollständige Neuentwicklung ist nicht nötig.

Das Vorhandensein einer Technologie für die Großproduktion ist der Schlüssel für die Einführung eines Trägersystems auf dem Markt. NLC werden durch einen Hochdruck-homogenisationsprozess oder alternativ durch Kombination von Hochdruckhomogenisation und einer konventionellen Rührtechnik (z. B. um 80%ige Dispersionen herstellen). Die Technologie der Hochdruckhomogenisation findet sowohl in der Nahrungsmittel- als auch in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie breite Anwendung. Von den Behörden zugelassene Produktionsanlagen stehen bis zu einer Kapazität von einer Tonne pro Stunde und mehr zur Verfügung (z. B. APV Gaulin Systems, e. g. Rannie 118).

Zur Zeit konzentriert sich die steigende Aufmerksamkeit auf die Verwendung von Lipid-Nanopartikeln mit fester Matrix zur topischen Applikation von Wirkstoffen sowohl in Pharmazie als auch Kosmetik. Eine kosmetische Verwendung hat den Vorteil einer sehr kurzen Entwicklungszeit bis zur Markteinführung und natürlich weniger behördlichen Hürden. Kosmetische Anwendungen können vielfältig sein, z. B. zählt dazu auch die verzögerte Freisetzung von Parfums oder Insektenabwehrstoffen. Die weiße Färbung der festen Partikel kann unerwünschte Färbungen im Produkt überdecken (z. B. gefärbte Abbauprodukte von Wirkstoffen). Ein anderer wichtiger Punkt für die Vermarktung ist die Exklusivität der NLC-Technologie, die Patentanmeldung ist zur Zeit weltweit in der nationalen Phase (einschließlich Korea und China als Märkte der Zukunft). Es wird vorausgesagt, dass das erste topische Produkt aus dem Bereich der Kosmetik stammen wird.

*unter Mitarbeit von Sylvia Wissing (2), Magdalene Radtke (1)
(1) PharmaSol GmbH, Berlin
(2) Freie Universität Berlin, Institut für Pharmazeutische Technologie, Biopharmazie und Biotechnologie, Berlin

Prof. Dr. Rainer H. Müller


Foto: Gesellschaft für Dermopharmazie


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